임상 앞둔 마약 대상 백신, 개발 실현될까

임상 앞둔 마약 대상 백신, 개발 실현될까

 

 

최근 강남 학원가 마약 음료 사건과 유명 연예인 투약 사건 등 마약류 범죄가 잇따르며 국내에서는 지속적으로 증가하는 마약 범죄에 대한 논의가 활발하게 이루어지고 있다. 대검찰청의 ‘마약류 월간동향’에 따르면 지난 9월 기준으로 적발된 마약사범의 수는 2만230명이며, 항정신성의약품으로 1월부터 9월까지 단속된 사람은 작년 8,664명에서 올해 13,879명으로 60.1%나 증가했다. 이처럼 심각한 마약 범죄는 비단 한국만의 문제가 아니다. 유엔마약범죄사무소(UNODC)에서 지난 6월 공개한 ‘세계 마약 보고서 2023’에 따르면 전 세계 마약 투약자 수는 2021년 기준 2억 9600만 명으로 10년간 23.3%가 늘어났다. 이렇게 약물 오남용 문제가 세계 공동체를 위협하고 있는 상황에서 마약을 맞아도 쾌락을 느끼지 못하게 하는 ‘마약 백신’이 세계 곳곳에서 개발되고 있다. 본 기사에서는 그 중 펜타닐, 코카인, 필로폰 백신에 대해 알아보고자 한다.

 

1. 펜타닐

 

 펜타닐 백신은 펜타닐과 그 유사체가 뇌나 척수로 들어가는 것을 차단하여 중독과 기타 부정적인 영향을 방지한다. 펜타닐 백신은 우리 면역계가 펜타닐의 화학구조를 항원으로 인식하게 하여 특이적인 항체를 만들 수 있게 하고, 펜타닐과 유사한 화학구조를 가진 물질이 혈액 내로 들어오면 형성된 다수의 항체가 항원과 결합하게 한다. 덩치가 커서 혈관 밖으로 빠져나가기 어려운 항원-항체 결합체는 혈액뇌장벽(BBB)을 통과하지 못하고 결국 신장을 거쳐 안전하게 오줌으로 배출된다. 펜타닐 항체는 펜타닐과 펜타닐 유도체에 특이적이고 모르핀과 같은 다른 오피오이드와 반응하지 않기 때문에, 백신 접종을 받은 사람도 통증 완화 치료가 필요한 경우에 펜타닐류 외 다른 오피오이드를 사용할 수 있다.

 

지난해 11월 미국 휴스턴대학 연구진은 펜타닐 백신을 개발하여 동물모델을 대상으로 실험을 마쳤다. 연구진은 백신 접종 없이 펜타닐을 투여한 쥐는 고통에 둔감해지지만, 백신을 접종한 경우 펜타닐을 투여하여도 반응 속도가 변하지 않았고 뇌에서도 펜타닐이 검출되지 않았다고 밝혔다. 이에 내년 9월 임상 1상 진입을 목표로 FDA에 허가를 신청할 예정이며 주사 제형 외에 혀 밑에 붙이는 필름형 제형도 개발 중이다.

 

연구진이 개발한 백신 제형은 유전적으로 비활성화된 디프테리아 독소인 운반체 단백질 CRM197의 라이신(Lys) 잔기에 펜타닐 유사 합텐(FEN)을 아마이드 결합으로 연결한 접합체(FEN-CRM)이다. 여기에 dmLT 또는 LT(R192G/L211A)로 불리는 열에 불안정한 장독소에서 파생된 면역보조제를 첨가하여 주사할 수 있는 백신(5µg FEN-CRM+1µg dmLT)을 만들었다. 이후 백신(FEN-CRM+dmLT)이 충분한 양의 펜타닐 항체(anti-FEN IgG)를 형성하는지 확인하였고, 그 백신에 의해 생체 내에서 생성된 항체가 펜타닐이 뇌로 들어가는 것을 차단하는 효과와 그에 따른 생체 반응 차단 효과를 확인하였다. 그 결과, 백신은 펜타닐 투여에 의한 진통효과나 다른 약효가 나타나지 않을 만큼 충분하게 펜타닐의 뇌로의 이동을 차단함이 확인되었다. 

 

*디프테리아 독소: 디프테리아균 Corynebacterium diphtheriae에 의해서 생산되는 외독소 단백으로, 포유 동물의 단백활성계의 transferase Ⅱ를 불활성하는 독소

*외독소: 미생물이 세포막을 통해 세포 바깥으로 분비하는 독소

*합텐(Hapten): 단백질과 같은 거대분자에 붙어 있으면서 면역반응을 일으키는 작은 분자를 의미한다. 분자량이 매우 작아 자체로서는 면역 반응을 유발할 수 없는 물질이기 때문에 운반체와 결합시켜 생체 내에 주입하면 면역반응을 유발한다.

*장독소(Enterotoxin): 미생물이 방출하여 장관에 작용하는 단백질 외독소.

 

이어서 펜타닐 백신 보조제에 대한 연구도 활발하게 이루어졌다. 지난 7월 미네소타 의과대학의 Marco Pravetoni 교수 연구팀은 백신 보조제로서 합성 TLR4와 TLR7/8 효능제의 통합이 쥐와 소형 돼지에서 펜타닐 약효를 예방하는 유효성을 강화했음을 발표하였다. 이후 9월에는 미국 몬타나대 중개의학센터의 David Burkhart 교수 연구팀이 펜타닐 합텐이 부착된 운반 단백질과 TLR7/8 효능제의 Admixture(단순 혼합물)된 형태와 합텐이 부착된 운반 단백질에 TLR7/8 효능제를 부착시킨 자가보강 형태를 비교했다. 그 중 후자인 자가 보강 형태의 TLR7/8 효능제가 펜타닐 백신의 유효성을 보다 증가시킴을 보고하였다. 이렇게 갈수록 펜타닐 백신의 최적화가 이루어지고, 활용 타당성도 높아지고 있는 상황이다.

 

*TLR(toll-like receptor): 세균, 바이러스, 기생충 등의 병원체에 대한 초기단계 자연 면역에서 병원체를 구성하는 성분의 특유 분자패턴을 직접 인식하는 수용체.

 

(출처: Noah Powers, Casey Massena, Bethany Crouse, Mira Smith, Linda Hicks, Jay T. Evans, Shannon Miller, Marco Pravetoni, and David Burkhart. Self-Adjuvanting TLR7/8 Agonist and Fentanyl Hapten Co-Conjugate Achieves Enhanced Protection against Fentanyl Challenge.  Bioconjugate Chemistry 2023 34 (10), 1811-1821)

 

추가로 몬타나대 중개의학센터 연구팀은 오피오이드계 약물인 펜타닐과 헤로인 모두를 표적으로 하는 백신을 개발 중이다. 연구진은 먼저 헤로인 백신, 펜타닐 백신 각각에 대한 임상1상을 진행한 후, 펜타닐과 헤로인을 표적으로 하는 복합 다원 백신 후보물질에 대한 임상시험을 미국 식품의약청(FDA)에 신청할 예정이다. FDA가 해당 백신에 대한 임상실험을 승인하면 연구진은 내년 초 임상시험을 시작할 계획이다.

 

2. 코카인

 

 세계에서 미국 다음으로 큰 코카인 소비국인 브라질의 미나스제라이스 연방대 연구팀에서는 코카인 백신 ‘칼릭스코카(Calixcoca)’를 개발 중이다. 칼릭스코카는 펜타닐 백신과 유사하게 코카인이 뇌에 도달하지 못하도록 면역 반응을 유발한다. 칼릭스코카가 유도한 체내 항체가 혈액 속 코카인 분자와 결합하여 분자량을 키우면 혈액뇌장벽(BBB)을 통과하지 못하게 되고 신장을 통해 체외로 제거된다. 따라서 코카인이 뇌에 있는 우리 몸의 쾌락중추인 중변연계에 도달하지 못해 도파민이 생성되지 않아 마약을 투약해도 쾌락을 느끼기 어렵게 된다. 칼릭스코카는 지금까지 동물 실험에서 효과적인 것으로 입증되었으며 부작용이 거의 없는 것으로 나타났다. 또한 임신한 쥐를 대상으로 실험하였을 때 코카인이 태반을 통과하지 못한 것으로 나타나 임신한 약물 중독자의 태아까지 보호할 수 있을 것으로 예상된다.

 

3. 필로폰

 

 필로폰이라 불리는 메스암페타민 마약은 코카인 같은 식물 기반 마약과 달리 야외가 아닌 실험실에서 제작이 가능하다. 이처럼 접근 장벽이 비교적 낮은 필로폰은 최근 수년간 마약 사망자의 증가의 주요 원인 중 하나로 뽑힌다. 최근 호주 빅토리아대의 Vasso Apostolopoulos 교수 연구팀은 필로폰을 무력화할 수 있는 5가지 버전의 백신을 개발하여 쥐 실험에 성공했다고 밝혔다. 연구진은 메스암페타민을 출발 물질로 하여 5개의 라이신과 5개의 글라이신으로 구성된 펩타이드 링커인 합텐과 백신보조제로 다당류의 일종인 만난을 접합하여 개발하였다. 이 중 2가지 백신에 대한 결과가 지난 2월 Vaccine and Vaccines에 발표되었으며 나머지 3가지 백신의 연구 결과 역시 발표 준비 중에 있다. 이들 백신 역시 쥐의 면역 반응을 자극해 필로폰 중독을 치료할 수 있도록 하며 시험관 및 쥐의 생체 내에서 필로폰에 대한 면역원성의 형성이 나타나게 하여 백신으로서의 효과를 입증하였다. 

 

  이러한 백신들은 마약 중독자가 복용을 중단하는 데에 도움을 주고, 추가적인 마약 노출 위험에도 대비할 수 있게 해준다. 하지만 약물 중독이 사라질 것이라고 전망하기엔 아직 이르다. 아직 실험 단계인 백신 개발이 실제 약으로 출시되기까지는 5년 이상 소요될 것으로 예상되며, 과거 임상 시험에서 실패한 사례가 빈번하여 출시된다는 보장이 없기 때문이다. 그리고 개개인의 면역 기능에 따라 백신 유효성이 크게 변동 될 수 있고, 약물 중독자의 자발적 예방 접종 참여도가 낮을 수 있다는 점이 마약 백신의 한계로 지적된다.

 

또한 마약 백신의 근본적인 문제점들이 지적되고 있다. 우선 타겟이 되는 하나의 마약 분자에 대한 효과만 갖기에, 합성 마약 등 변종 마약이 다양해지고 있는 현재 상황에서는 새로운 마약의 등장에 발빠르게 대처하기 어렵다. 둘째로 백신은 중독 증상을 치료하는 것이 아닌 약물의 작용을 차단한다. 따라서 중독자들의 약물에 대한 욕망과 금단 증상을 완화하거나 치료할 수 없기 때문에, 중독을 치료하지 않는 한 중독자들은 대체 약물을 찾아 나설 것이다. 마지막으로 백신은 대상 약물인 마약의 부작용과 중독 반응만을 차단하는 것이 아니라 필요한 모든 약효까지 차단한다. 따라서 접종자에게 의학적인 목적으로 해당 약물의 사용이 요구될 때 대체 약물을 사용해야 하지만, 대체 약물이 없는 상황이 발생할 수 있다. 

 

마약 백신은 마약 중독을 치료하고, 의도치 않은 마약 중독을 피하고, 약물 중독으로 인한 사망을 줄이는데 효과적이다. 그러나 백신만으로는 해결할 수 없는 문제들이 분명히 존재한다. 따라서 마약 중독 문제를 해결할 수 있는 근본적인 방법은 마약에 대한 올바른 교육을 통해 시민들에게 올바른 가치관을 갖게 하고, 마약 중독자 개인의 노력 뿐 아니라 주변의 도움이 수반될 수 있는 환경이 조성될 수 있게 하는 것이다. 결국 마약 백신은 최선이 아닌 차선의 응급처방이기에 우리는 마약에 대해 더 많은 경각심을 가져야 한다.

 

Will the drug-targeted vaccine on the verge of clinical trials be a reality?

 

 

 Recently, discussions on the increasing drug crimes in South Korea have gained momentum, particularly following incidents such as the drug-laced drink case in the Gangnam education district and the drug use case involving a well-known celebrity. According to the "Monthly Trends in Narcotics" report from the Supreme Prosecutors' Office, as of September, the number of drug offenders caught was 22,300. The crackdown on individuals using psychotropic drugs increased by 60.1% from 8,664 people last year to 13,879 people from January to September this year. The severity of drug crimes is not confined to South Korea alone. According to the "World Drug Report 2023" released by the United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC) in June, the global number of drug users reached 296 million in 2021, marking a 23.3% increase over the past decade. The issue of substance abuse is threatening communities worldwide. In response to the global challenge of drug abuse, efforts are underway to develop "drug vaccines" that prevent individuals from experiencing pleasure even if they take narcotics. This article aims to explore vaccines targeting fentanyl, cocaine, and phencyclidine among the various developments in the field.

 

1. Fentanyl

 

 A fentanyl vaccine works by blocking the entry of fentanyl and its analogs into the brain and spinal cord, preventing addiction and other negative effects. The vaccine stimulates the immune system to recognize the chemical structure of fentanyl as an antigen, allowing the production of specific antibodies. When substances with a chemical structure similar to fentanyl enter the bloodstream, the numerous antibodies formed bind with the antigen, creating antigen-antibody complexes that are too large to exit the bloodstream and pass through the blood-brain barrier (BBB). Eventually, these complexes are safely excreted through the kidneys. Since fentanyl antibodies are specific to fentanyl and its analogs, they do not react with other opioids like morphine. Thus, individuals vaccinated with the fentanyl vaccine can use other opioids for pain relief when necessary.

 

In November of last year, researchers at the University of Houston developed a fentanyl vaccine and successfully tested it on animal models. Mice without vaccination became insensitive to pain when administered fentanyl, whereas vaccinated mice showed no change in response time, and fentanyl was not detected in their brains. The researchers plan to seek FDA approval with the goal of entering Phase 1 clinical trials by September next year. They are also developing a film-type formulation to be applied under the tongue, in addition to injectable forms.

 

The vaccine developed by the researchers utilizes a conjugate (FEN-CRM) that links fentanyl-like hapten (FEN) to the lysine (Lys) residue of the carrier protein CRM197, a genetically inactivated diphtheria toxin. An immune adjuvant derived from a thermolabile enterotoxin, known as dmLT or LT(R192G/L211A), is added to create an injectable vaccine (5µg FEN-CRM + 1µg dmLT). The vaccine's ability to generate a sufficient quantity of fentanyl antibodies (anti-FEN IgG) was confirmed. The antibodies produced by the vaccine within the body were found to block the movement of fentanyl into the brain effectively, preventing the expected analgesic effects or other pharmacological actions.

 

* Diphtheria Toxin: An exotoxin protein produced by Corynebacterium diphtheriae, which inactivates the transferase II protein of the host animal's protein synthesis machinery, leading to cell death.

* Exotoxin: Toxins released by microorganisms into the external environment, affecting cells outside the microbial cell.

* Hapten: A small molecule that, when attached to a large molecule like a protein, induces an immune response. Haptens are unable to elicit an immune response on their own due to their small size.

* Enterotoxin: A protein exotoxin released by microorganisms that acts on the intestines.

 

Research on adjuvants for fentanyl vaccines is also active. In July, a team led by Professor Marco Pravetoni at the University of Minnesota reported that the integration of synthetic TLR4 and TLR7/8 agonist adjuvants enhanced the efficacy of preventing pharmacological effects of fentanyl in mice and miniature pigs. In September, Professor David Burkhart's research team at the University of Montana's Center for Translational Medicine compared the efficacy of fentanyl vaccines between fentanyl hapten-attached carrier proteins with an admixture of TLR7/8 adjuvants and a self-adjuvanting co-conjugate form where also TLR7/8 adjuvants were attached to fentanyl hapten-attached carrier proteins. The latter, the self-adjuvanting co-conjugate form of TLR7/8 adjuvants, was reported to further increase the effectiveness of the fentanyl vaccine. Like it appears, the optimization of the fentanyl vaccine is ongoing, and the feasibility of its application is increasing.

 

* Toll-Like Receptor (TLR): Receptors of the innate immune system that directly recognize specific molecular patterns of pathogens such as bacteria, viruses, and parasites.

 

(Citation: Noah Powers, Casey Massena, Bethany Crouse, Mira Smith, Linda Hicks, Jay T. Evans, Shannon Miller, Marco Pravetoni, and David Burkhart. Self-Adjuvanting TLR7/8 Agonist and Fentanyl Hapten Co-Conjugate Achieves Enhanced Protection against Fentanyl Challenge. Bioconjugate Chemistry 2023 34 (10), 1811-1821.)

 

Additionally, a research team at the University of Montana's Center for Translational Medicine is developing a vaccine that targets both opioid drugs, fentanyl, and heroin. The researchers plan to conduct Phase 1 clinical trials for the heroin vaccine and the fentanyl vaccine separately. Afterward, they intend to apply to the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for clinical trials of a combined multivalent vaccine candidate that focuses on both fentanyl and heroin. If the FDA approves clinical trials for this vaccine, the research team plans to initiate trials early in  next year.

 

2. Cocaine

 

 In Brazil, the Federal University of Minas Gerais research team is working on developing a cocaine vaccine named 'Calixcoca.' Similar to the fentanyl vaccine, Calixcoca induces an immune response to prevent cocaine from reaching the brain. The antibodies generated by Calixcoca, when bound to cocaine molecules in the bloodstream, increase the molecular weight, preventing them from passing through the blood-brain barrier (BBB). Consequently, cocaine cannot reach the pleasure center in the brain, inhibiting the production of dopamine, making it challenging for drug users to experience pleasure even when administering the drug. Calixcoca has proven effective in animal experiments with minimal observed side effects. Additionally, experiments involving pregnant mice suggest that Calixcoca may protect the fetus of drug-dependent mothers by preventing cocaine from crossing the placenta.

 

3. Philophon

 

 Philophon, also known as methamphetamine, is a laboratory-manufactured narcotic distinct from plant-based narcotics like cocaine. Recent studies by Professor Vasso Apostolopoulos and his team at Victoria University in Australia have successfully developed five versions of a vaccine capable of neutralizing philophon in mouse experiments. The vaccine is based on methamphetamine, incorporating a peptide linker called "haptene," consisting of five lysines and five glycines, and a vaccine adjuvant, mannane, a type of polysaccharide. Results for two of these vaccines were presented in February in "Vaccine and Vaccines", with preparations underway to announce the results for the remaining three. These vaccines stimulate the immune response in mice, treating philophon addiction, and demonstrate the formation of immune memory against philophon within test tubes and inside the bodies of mice.

 

  These vaccines help encouraging drug users to cease consumption and provide protection against further drug exposure. However, it is premature to anticipate the disappearance of drug addiction. The development of vaccines from the experimental stage to actual pharmaceutical release is expected to take more than five years, with no guarantee of success due to frequent failures in past clinical trials. Moreover, the effectiveness of vaccines can vary significantly based on individual immune function, and participation in voluntary preventive vaccination among drug users may be low.

 

Fundamental issues with drug vaccines have also been pointed out. Firstly, having efficacy against only one drug molecule as a target makes it challenging to promptly address the emergence of new and diverse variants of drugs, such as synthetic narcotics, in the current situation. Secondly, vaccines block the action of drugs instead of treating the symptoms of addiction. Thus, since vaccines cannot alleviate or treat the desire and withdrawal symptoms of drug users, individuals addicted to drugs are likely to seek alternative substances. Lastly, vaccines block not only the side effects and addictive reactions of the target drug but also all necessary therapeutic effects. Therefore, when medical use of the target drug is required for the vaccine recipient, an alternative substance must be used. However, there might be situations where no alternative substance is available.

 

Drug vaccines effectively address drug addiction, prevent unintended drug addiction, and reduce deaths due to drug addiction. However, there are undoubtedly problems that vaccines alone cannot solve. Therefore, the fundamental solution to the drug addiction problem lies in providing correct values through proper education about drugs to citizens and creating an environment where the efforts of individual drug addicts, as well as the support of those around them, can be effective. Ultimately, drug vaccines are not the best but rather an emergency prescription, highlighting the need for increased awareness regarding drugs.