이중항체, 항암 치료의 새 지평을 열다

 

 

체내에서 만들어지는 항체는 기본적으로 하나의 항원을 인식한다. 여기에 분자생물학적인 조작을 통한 구조 변형으로 두 개의 서로 다른 항원이나 동일 항원의 서로 다른 항원결정기(epitope)를 동시에 인식하도록 만든 것이 이중항체이다. 즉, 이중항체는 두 개의 항체를 하나로 합친 형태로, 하나의 항체로 두 종의 항체를 병용 투여하는 칵테일요법의 효과를 얻을 수 있다.

 

이중항체는 크게 두 종류로 나눌 수 있다. 하나는 두 개의 표적 세포를 연결하기 위한 기능을 가진 것으로, 면역 세포를 특정 종양 항원에 가깝게 이동시켜 세포 사멸을 촉진시킨다. 다른 하나는 두 세포를 연결하지 않는 이중항체로, 두 가지 수용성 사이토카인에 결합하거나 동일한 종양 또는 바이러스 항원의 서로 다른 항원결정기에 결합한다.

 

이중항체 치료제는 하나의 항체로 두 개의 서로 다른 항원을 인식하기 때문에 기존 치료제보다 뛰어난 성능을 보인다. 이러한 장점을 바탕으로 다양한 질병의 치료제로 개발되고 있고, 특히나 항암제 분야에서 두각을 드러내고 있다. 이중항체 항암제는 암세포를 공격하는 표적항암제와 면역력을 강화시키는 면역항암제의 두 가지 기능을 수행하고, 항원 간의 상호작용을 조절하여 더욱 강력한 치료 효과를 나타낼 수 있다.

이중항체 항암제는 현재 혈액암, 고형암 등 암종을 막론하고 활발히 사용되고 있다. Amivantamab은 Exon-20 insertion 변이를 나타내는 비소세포성 폐암(Non-small cell lung cancer) 환자에게 사용되고 있다. 이 약물은 EGFR(상피세포성장인자수용체, epidermal growth factor receptor)과 MET(mesenchymal–epithelial transition)를 동시에 억제하는 억제하는 이중항체 항암제로, 재는 다른 약물과의 병용요법이 임상적 유의성을 나타내는지 평가하는 단계에 있다. 지금까지 Exon-20 insertion 변이는 치료 예후가 좋지 않았기 때문에 Amivantamab의 등장이 비소세포성 폐암 치료의 새 지평을 열어줄 것이라는 의견이 많다.

 

이중항체는 차세대 항암 기술로 주목받으며 빠르게 성장하고 있다. 시장조사기관 루츠 애널리시스에 의하면, 글로벌 이중항체 의약품 시장 규모는 연평균 34% 성장해 2030년에는 90억 달러(약 13조 원)에 이를 전망이다. 현재 전 세계적으로 승인된 이중항체 치료제는 총 6개이다.

 

또한, 아이큐비아에서 2022년도 주요 이중항체 항암제 파이프라인 연구개발 현황을 분석한 결과로는 약 130개의 이중항체가 임상시험 진행 중에 있다. 이 중 67%는 고형암, 24%는 혈액암을 적응증으로 하고 있으며, 9%는 두 암종에 범용으로 사용하는 것을 목표로 연구개발 중이다. 올해 T세포 CD3 및 B세포 CD20을 동시 타깃하는 미만성 거대 B세포 림프종 치료제로 애브비의 ‘Epcoritamab’과 로슈의 ‘Glofitamab’이 FDA 가속 승인되었다. 또한, 지난 10월 한국아스트라제네카가 승인받은 2건의 임상 3상치료제 모두 이중항체로 확인됐다. 담도암 치료제로 개발 중인 'AZD2936'은 고형암에서 발현되는 대표적인 TIGIT과 PD-1 수용체를 타깃하는 이중항체이고, 'MEDI5752'는 CTLA-4와 PD-1을 타깃하는 두경부 편평세포암 치료제로 연구 중인 이중항체이다. 아케소의 Cadonilimab은 PD-1/CTLA-4 이중특이성 면역치료제 신약이며 세계 최초의 이중면역관문억제제 이중항체로 22년 6월 중국에서 시판 허가를 받았다.

 

이중항체를 기반으로 한 항암제가 블록버스터의 유력 후보로 대두되면서 국내 여러 제약사들도 이중항체를 이용한 의약품 개발에 박차를 가하고 있다. 에이비엘바이오, 파멥신, 와이바이오로직스 등이 국내의 대표적인 이중항체 의약품 개발기업이다. 에이비엘바이오는 면역항암치료와 퇴행성 뇌질환 분야에서 이중항체 기술을 기반으로 획기적인 항체 치료제를 개발하고 있는 생명공학회사이다. 지난 11월 7일에는 국내 진행성·전이성 고형암 환자를 대상으로 임상 1상에서의 ABL103 투여가 처음으로 실시되었다. ABL103은 종양에서 많이 발견되는 항원과 면역세포를 타겟으로 한 GrabodyTM – T: 4-1BB 기반 이중항체 기술을 도입한 치료제이다. 파멥신은 기본적으로 HuPhage 바이오패닝(Biopanning)을 통해 선별된 완전인간항체 후보물질에 기초하여 연구를 수행하고 있다. 현재는 PD-L1과 SIRPα를 타겟으로 한 암면역 관련 PMC-122a와 PD-L1, CD47를 타겟으로 한 PMC-122b 등의 이중항체를 개발 중에 있다. 앱클론은 AffiMab이라는 이중항체 플랫폼을 통해 난치성질환의 두 가지 표적에 동시에 작용하여 기존의 항체 치료제보다 더욱 우수한 치료효과를 나타내는 의약품을 개발하고 있다. AM201은 TNF-α, IL-6를 타깃으로 한 자가면역질환 치료제로 사이토카인 증후군(Cytokine Release syndrome)을 수반하는 다양한 질환에도 적용될 수 있다. AM105는 대장암을 적응증으로 하는 치료제로 면역세포 표면에 존재하는 단백질인 CD137(4-1BB)과 암세포 질환단백질 EGFR을 동시에 표적한다. 현재 두 치료제는 모두 전임상단계에서 연구되고 있다. 그 외에도 셀트리온은 자체 개발과 국내외 기업의 기술을 도입하는 ‘투트랙 전략’을 바탕으로 이중항체 항암제를 포함하는 항암제 파이프라인을 넓히고 있고, 삼성 바이오로직스는 이중항체 의약품을 전문으로 한 위탁개발서비스(CDO)인 ‘에스듀얼(S-DUALTM)’을 출시하여 이중항체 개발에 뛰어들었다.

 

현재 시판 중인 이중항체 항암제가 치료할 수 있는 암의 종류는 아직 적은 편이다. 또한, 안정성과 생산성이 해결해야 할 과제로 남아있다. 항체 자체는 매우 안정적이라고 알려져 있지만, 짧은 펩타이드 또는 도메인을 연결하게 되면 항체의 안정성이 크게 영향을 받을 수 있다. 지금까지 개발된 다수의 이중항체 제작 기술은 항체에 인위적인 구조를 추가하거나 구조를 변형하는 것이기 때문에 구조를 변형하는 과정에서 안정성이 떨어지거나 항체의 면역기능  일부가 손상되는  등의 단점이 있다. 특히 경쇄(light chain)는 이중항체에 맞는 조합으로 100% 정확히 짝짓지 못하기 때문에 쓸모없는 항체 부산물들이 다량 만들어진다는 문제점도 있다.

그럼에도 불구하고 이중항체 시장의 전망은 밝은 편이다. 아직 미충족 수요가 많고 승인된 제품이 많지 않아 그만큼 시장 진입 가능성이 크다고 볼 수 있으며, 여러 제약바이오기업의 경쟁이 치열해질 것으로 예상된다. 시장조사업체 글로벌데이터에 따르면, 이중항체 시장은 지난 2021년 40억 달러(약 5조 3,480억 원)에서 연평균 32%씩 성장해 오는 2027년에는 190억 달러(약 25조 4,030억 원)에 달할 것으로 전망된다. 실제로 2015년 이중항체 치료제가 최초로 승인 및 출시된 이후로 이중항체 기술을 이용한 치료제들이 매년 꾸준히 승인되고 있으며, 2015년에서 2020년까지 이중항체 기술 시장은 121%의 연평균 성장률을 보였다. 해당 분야가 꾸준하게 발전함에 따라 효능을 극대화하고 폭넓게 활용될 수 있는 치료제 개발에 박차를 가할 수 있을 것이라 기대된다.

 

 

Bi-specific Antibodies Open New Horizons in Chemotherapy

 

 

 

 

Antibodies produced in the body recognize one antigen, but bispecific antibodies are made to recognize two different antigens or different epitopes of the same antigen at the same time by modifying the structure through molecular biology manipulation. In other words, a bispecific antibody is a combination of two antibodies into one and can achieve the effect of cocktail therapy by co-administering two types of antibodies with one antibody.

Bispecific antibodies can be broadly divided into two types. One has the function of connecting two target cells, moving immune cells closer to specific tumor antigens, and promoting cell death. The other is a bispecific antibody that does not link two cells and binds to two soluble cytokines or different epitopes on the same tumor or viral antigen.

 

Due to the characteristic of recognizing two different antigens with one antibody, bispecific antibody treatments overcome the limitations of existing treatments and show excellent therapeutic efficacy. Taking advantage of these advantages, it is being developed as a treatment for various diseases, and among them, it stands out in the field of anticancer drugs. Bispecific antibody anti-cancer drugs have a dual effect, causing simultaneous effects on cancer cells and immune cells. In this case, by attacking cancer cells and strengthening immunity, it performs the functions of both an immunotherapy and a targeted anticancer agent and can exhibit a stronger therapeutic effect by controlling the interaction between antigens.

 

Bispecific antibody anticancer drugs are currently being actively used regardless of type of cancer, including blood cancer and solid cancer. Specifically, Amivantamab can be used for non-small cell lung cancer with Exon-20 insertion mutation, which simultaneously inhibits EGFR (epidermal growth factor receptor) and MET (mesenchymal-epithelial transition). It is currently being evaluated to see whether combination therapy with other drugs may have clinical significance. Until now, Exon-20 insertion mutations have suffered from poor treatment prognosis. Therefore, there are many opinions that the emergence of amivantamab will open a new horizon in the treatment of non-small cell lung cancer.

 

Although various anticancer drugs continue to be released through research and development, still do not satisfy the medical needs of patients. Bispecific antibody anticancer drugs are attracting attention for their excellent therapeutic effects, but their price accessibility is not good due to low production efficiency. Therefore, efforts are being made to optimize production technology so that more people can benefit from clinical trials.

 

Bispecific antibodies are attracting attention as next-generation anticancer technology and are growing rapidly. According to market research firm Roots Analysis, the global bispecific antibody drug market is expected to grow at an average annual rate of 34%, reaching $9 billion (approximately 13 trillion won) in 2030. Currently, there are a total of six bispecific antibody treatments approved worldwide.

 

As a result of IQVIA's analysis of the research and development status of major bispecific anticancer drug pipelines in 2022, approximately 130 bispecific antibodies are in clinical trials. Of these, 67% are indicated for solid cancer, 24% are for blood cancer, and 9% are in research and development with the goal of general use for both cancer types.

 

This year, AbbVie’s ‘Epcoritamab’ and Roche’s ‘Glofitamab’ received accelerated approval from the FDA as treatments for diffuse large B-cell lymphoma that simultaneously target T cell CD3 and B cell CD20. In addition, both phase 3 clinical treatments approved by AstraZeneca Korea last October were confirmed to be bispecific antibodies. 'AZD2936', which is being developed as a treatment for biliary tract cancer, is a dual antibody targeting the representative TIGIT and PD-1 receptors expressed in solid tumors, and 'MEDI5752' is being studied as a treatment for head and neck squamous cell cancer targeting CTLA-4 and PD-1. It is a bispecific antibody. Akeso's Cadonilimab is a new PD-1/CTLA-4 bispecific immunotherapy drug and the world's first dual immune checkpoint inhibitor bispecific antibody, which was approved for marketing in China in June 2022.

 

As anticancer drugs based on bispecific antibodies have emerged as strong candidates for blockbusters, several domestic pharmaceutical companies are also accelerating the development of drugs using double antibodies. In Korea, ABL Bio, PharmAbcine, and Y Biologics are leading the development of specific antibody therapeutics.

 ABL Bio is developing groundbreaking antibody treatments based on bispecific antibody technology in the fields of immunotherapy and degenerative brain diseases. Recently, ABL103 administration was conducted for the first time on November 7 in a phase 1 clinical trial targeting patients with advanced and metastatic solid cancer in Korea. ABL103 is a treatment that adopts GrabodyTM – T: 4-1BB-based dual antibody technology targeting antigens and immune cells commonly found in tumors.

 

PharmAbcin’s technology is based on fully human antibody candidates selected through HuPhage biopanning. Currently, dual-target antibodies such as cancer immunity-related PMC-122a targeting PD-L1 and SIRPα and PMC-122b targeting PD-L1 and CD47 are being developed.

 

AbClone is developing a drug that acts simultaneously on two targets for incurable diseases through a bispecific antibody platform called AffiMab, showing better therapeutic effects than existing antibody treatments. AM201 is a treatment for autoimmune diseases that targets TNF-α and IL-6 and can also be applied to various diseases accompanied by cytokine release syndrome. AM105 is a treatment for colon cancer that simultaneously targets CD137 (4-1BB), a protein on the surface of immune cells, and EGFR, a cancer cell disease protein. Both drugs are being studied in preclinical stages.

 

 In addition, Celltrion is expanding its anticancer drug pipeline to include bispecific antibody anticancer drugs using a ‘two-track strategy’ of in-house development and introduction of technologies from domestic and foreign companies. Samsung Biologics jumped into the development of bispecific antibodies by launching ‘S-DUALTM’, a contract development service (CDO) specializing in bispecific antibody drugs.

 

 Currently, few types of cancer can be treated with bispecific antibody anticancer drugs. Also, the stability and productivity issues of bispecific antibodies should be solved. Although the antibody itself is known to be very stable, linking short peptides or domains can greatly affect the stability of the antibody. Many of the bispecific antibody production technologies developed so far involve adding artificial structures to antibodies or modifying their structures, so the process of modifying the structure may result in disadvantages such as lower stability or damage to some of the immune functions of the antibody. In particular, the light chain also has the problem of producing a large amount of useless by-product antibodies because it does not pair 100% accurately with the appropriate combination for the bispecific antibody.

 

 Nevertheless, the outlook for the bispecific antibody market is bright. As there is still a lot of unmet demand and not many approved products, the possibility of entering the market is high, and competition among various biopharmaceutical companies is expected to intensify. According to market research firm GlobalData, the bispecific antibody market is expected to grow at an average annual rate of 32% from $4 billion (approximately KRW 5.348 trillion) in 2021 to reach $19 billion (approximately KRW 25.403 trillion) in 2027.

 

 Since the first bispecific antibody treatment was approved and released in 2015, bispecific antibody treatments have been steadily approved every year. Also, The bispecific antibody technology market showed an average annual growth rate of 121% from 2015 to 2020. It is expected that steady progress in this field will accelerate the development of treatments that can maximize efficacy and be widely used.

 

 

<출처>

https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=218376

이중특이성 항체의약품 개발시 고려사항(안). 식약처 (2021)

비소세포폐암의 새로운 표적치료(2023), 이은혜 외.

New targeted therapies for non-small cell lung cancer (jkma.org)

약업신문 권혁진 기자, 2023.9.11. “'이중항체' 항암제㊤ 차세대 블록버스터 유력”

의학신문 김자연 기자, 2023.06.19. “미 림프종 이중특이 항체 승인”

약업신문 권혁진 기자, 2023.11.13.. “[약업닷컴 분석] 10월 바이오 ‘3상 8건’ AZ 이중특이성항체 항암제 강화”

박봉현, 유원규, ‘바이오베터 기술 개발 동향 _ (3) 이중특이항체(Bispecific-Antibody) 중심으로’, 한국바이오협회 한국바이오경제센터, 2022.09. p.8~9

https://www.ablbio.com/kr/company/pipeline01

https://www.abclon.com/kr/am105.html

http://kr.pharmabcine.com/AntibodyEngineering

https://www.ablbio.com/kr/company/pipeline01

https://ybiologics.com/kr/sub/pipline/bispecific.php

https://biz.chosun.com/science-chosun/bio/2023/07/25/ZBCO47MVNFFPDNSS6XAPQTX3SU/

https://samsungbiologics.com/kr/media/bio-story/exploring-samsung-biologics-cdo-capabilities-bispecific-antibodies

http://m.yakup.com/news/index.html?mode=view&pmode=&cat=&cat2=&nid=285615

https://www.medipana.com/article/view.php?news_idx=311203

https://stock.mk.co.kr/news/view/202160