아세트아미노펜(Acetaminophen, AAP) 중독

 

아세트아미노펜(Acetaminophen, AAP) 중독

 

 

 지난 27일 질병관리청이 공개한 '응급실 기반 중독 심층 실태조사(22.6.~23.5.)' 1차년도 결과에 따르면 중독 환자 중 51.5%가 치료약물에 의한 중독으로 나타났다. 게다가 10대 중독 환자 중 80%가 치료약물에 의한 중독으로, 10대가 치료약물 중독에 가장 취약한 집단으로 나타났다. 이들이 중독된 약물로는 아세트아미노펜 계열 해열제가 21.1%, 벤조다이아제핀 계열 신경안정제가 19.2%로 가장 많았다.

 

Figure 1. 중독 노출물질 비율(출처 : 질병관리청)

Figure 2. 연령대별 노출물질 발생 분포(출처 : 질병관리청)

 

아세트아미노펜(acetaminophen, AAP)은 처방전 없이 쉽게 구할 수 있어 중독 가능성이 비교적 높고, 미국의 경우 급성 간부전(acute liver failure)의 가장 흔한 원인으로 보고되고 있다. 최근 3년간 코로나바이러스 및 COVID19 백신으로 인해 아세트아미노펜 계열 해열제의 이용이 급증함에 따라 약사와 소비자 모두 아세트아미노펜 복용을 가볍게 여기기 시작했다. 이로 인해 적정 용법, 용량을 제대로 지키지 않는 경우가 늘면서 아세트아미노펜 중독이 증가한 것으로 보인다. 아세트아미노펜 단일 제제를 과량으로 복용하거나, 다양한 의약품에 함유된 아세트아미노펜을 의도치 않게 권장 용량을 초과해 복용하게 되면 간독성, 간손상과 같은 문제가 생길 수 있다.

 

 

# 아세트아미노펜 중독이 왜 위험한가? : acetaminophen-associated liver injury (ALI)

 

Figure 3. 아세트아미노펜 대사 과정(출처 : 전병조 외 2명, 아세트아미노펜 중독의 해독제: 아세틸시스테인, 대한의사협회지)

 

 아세트아미노펜을 치료 용량대로 복용할 경우, 90%는 간에서 sulfate 및 glucuronide 화합물로 대사 되어 소변으로 배출된다. 그리고 나머지(10%)의 절반 정도는 cytochrome P450 산화효소에 의해 대사 되어 독성물질인 'N-acetyl-p-benzoquinoneimine(NAPQI)'을 생성한다. 적은 양의 NAPQI는 간의 글루타티온(glutathione, GSH)과 빠르게 반응하여 무독성 화합물을 생성하고 이는 소변으로 배출된다.

그러나 치료 용량을 초과해 복용하면 더 많은 양의 NAPQI가 생성된다. 저장된 글루타티온의 70% 정도가 고갈되어 전부 해독되지 못하고 남은 NAPQI는 간 단백질과 반응하여 간세포의 기능을 못하게 하고 세포자살을 유도한다. 그로 인해 중심소엽괴사(centrilobular necrosis)가 일어나 간손상(acetaminophen-associated liver injury, ALI)이 발생한다. 부적절한 아세트아미노펜 복용은 간손상을 일으키는 것뿐만 아니라 간부전, 신부전, 최악의 경우 다발성 장기부전으로 사망에 이를 수 있어 위험하다.

 

 

# 아세트아미노펜 중독의 증상

 

 아세트아미노펜 중독 증상은 총 4단계에 걸쳐 발생한다.

1단계(24시간 이내)에서는 대부분이 무증상이고, 몇몇 사람들에게서 구토, 오심, 발한 등이 나타난다. 2단계(24~72시간 후)에서는 간손상 또는 드물게 신장손상이 진행된다. 시간이 지날수록 우상복부 통증, 간 비대 및 압통을 보이며, 혈액 검사에서 간의 비정상적 기능을 알 수 있다. 3단계(3~4일 후)에서는 황달(jaundice), 고암모니아혈증(Hyperammonemia), 출혈(bleeding) 등이 발생한다. 간독성이 있는 환자의 25% 그리고 간부전 환자의 50% 이상에서 급성 신부전이 함께 발생한다. 대부분 이 시간에 다발성 장기부전으로 사망한다. 4단계(4~7일 후)는 회복기이며, 심한 환자의 경우 증상이나 검사 결과가 수 주간 정상화되지 않을 수 있고, 간의 회복은 수개월까지 지연될 수 있다.

 

 

# 아세트아미노펜 중독의 진단

 

Figure 4. 간 기능 검사(출처 : GC Labs)

 

 아세트아미노펜 중독이 의심될 경우 복용량과 복용패턴, 복용의도, 복용시간, 병용투여 약물, 및 간손상 위험 인자(알코올 남용, Gilbert 증후군, 항경련제 사용, 최근의 금식)들을 확인한다. 과량복용이 확인된 모든 환자들은 혈중 아세트아미노펜 수치와 간 기능 검사 수치(ALT, AST)의 측정을 통해 아세트아미노펜 중독 여부를 진단한다. 특히 아세트아미노펜 섭취 4시간 후에 측정한 혈중 아세트아미노펜 농도는 간손상의 심각성을 예측하는 데 도움이 될 수 있다. (300 mcg/mL이상 : 간독성 위험률 90%, 150 mcg/mL미만 : 간독성 위험률 1% 미만)

 

 

# 아세트아미노펜 중독의 치료 ① : N-acetyl cysteine (NAC) 요법

 

 그렇다면 아세트아미노펜 중독을 치료하는 방법에는 어떤 것이 있을까?

우선, 음독 시점이 알려진 속방형(immediate release) 아세트아미노펜 제제의 급성중독인 경우, 병력을 기준으로 치료를 시작하기보다는 복용 4시간 후 혈중 아세트아미노펜 농도를 Rumack-Matthew nomogram에 찍어 치료 여부를 결정하는 것이 좋다. 이때 복용 4시간 후 혈중 농도를 기준으로 150mg/L(1,000μmol/L) 기준선보다 높으면 해독제로 'N-acetyl cysteine (NAC)'을 사용해야 한다. NAC는 글루타티온(glutathione, GSH)을 보충하여 자유라디칼(free radical)을 제거함으로써 항산화 과정에 관여한다.

NAC는 경구투여와 정맥투여가 모두 가능하지만 두 방식의 효과가 유사하므로 치료 기간이 짧은 정맥투여가 선호된다. 전통적인 NAC 정맥투여 방법은 바로 '3-bag regimen'이다. 이는 1977년에 제안된 것으로, 3차례에 걸쳐 20시간 15분 동안 총 300mg/kg의 NAC를 투여하는 방법이다(150mg/kg 15분, 50mg/kg 4시간, 100mg/kg 16시간). 하지만 안타깝게도 이는 각 단계마다 서로 다른 농도를 정맥투여하는 방식이었기에, 각기 다른 농도 및 주입속도로 발생하는 투약 오류와 긴 평균 재원일수 (average length of stay, ALOS)가 단점으로 지적되었다. 따라서 이를 보완하기 위해 2-bag regimen, SNAP 2-bag regimen, 1-bag 2-step regimen 등 다양한 방법들이 시도되었다.

'2-bag regimen'은 '3-bag regimen'의 1, 2단계의 처방을 통합하여 20시간 동안 총 300mg/kg의 NAC를 투여하는 방법이다(200mg/kg 4시간, 100mg/kg 16시간). 이는 2020년 호주/뉴질랜드에서 아세트아미노펜 중독 치료의 표준 치료법으로 권장되었다. 그리고 'SNAP 2-bag regimen'은 12시간 동안 총 300mg/kg의 NAC를 투여하는 방법이다(100mg/kg 2시간, 200mg/kg 10시간). 이는 영국의 SNAP(Scottish and Newcastle Antiemetic Pre-treatment for paracetamol poisoning) 연구를 통해 시도된 요법으로, '3-bag regimen'과 효능은 비슷하지만 부작용이 적고 치료 시간이 짧다.

마지막으로 서방형(sustained release) 제제가 포함된 중독의 경우를 살펴보자. 이 경우, 음독한 양이 병력 상 독성용량이라 의심되면 바로 NAC 치료를 시작해야 하고 혈중 아세트아미노펜 농도와 관계없이 NAC 치료를 완료해야 한다. 반면 독성용량 미만을 음독한 경우라면 4시간 이상의 간격을 두고 2회의 혈중 농도를 검사하였을 때 둘 중 하나라도 nomogram의 150-line 위에 있는 경우 NAC 치료를 시행한다.

 

Figure 5. Comparison of various intravenous NAC regimens (출처 : 전병조 외 2명. (2022). 아세트아미노펜 중독의 치료에 대한 최신지견. 대한임상독성학회지)

 

 

# 아세트아미노펜 중독의 치료 ② : 혈액투석

 

 

 아세트아미노펜은 분자량 및 분포용적이 작고 수용성 분자이므로 중독 시 투석으로 치료하기에 적합하다. 하지만 혈액투석은 침습적이고 부작용 위험이 많으므로 1차 치료로 권장하지는 않는다.

그럼에도 Extracorporeal Treatments in Poisoning (EXTRIP) work group이 체외순환 치료인 '혈액투석'을 권고하는 경우는 다음과 같다. 첫 번째는 NAC를 투여하였음에도 의식 저하, 대사성 산증, 젖산 증가와 같은 미토콘드리아 기능부전이 의심되며 혈중 농도가 900mg/L 이상인 경우이다. 두 번째는 NAC를 투여하지 않은 환자 중 아세트아미노펜 농도가 1,000mg/L 이상인 경우이거나, 아세트아미노펜 농도가 700mg/L 이상이면서 의식 저하, 대사성 산증, 젖산 증가가 동반되는 경우이다. 마지막으로 아세트아미노펜 중증 중독 환자에게 급성 신부전이 발생하는 경우가 이에 해당된다. 

 

 

# 약물중독 조기교육의 필요성 및 정부의 대응

 

All substances are poisons: there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.

 - Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenhelm, 1493-1541 -

 

약(drug)은 자칫 잘못하면 우리에게 독(poison)이 될 수 있다. 이는 약국에서 쉽게 구할 수 있는 일반 의약품의 중독에 대해서도 경각심을 가져야 하는 이유이다. 앞서 언급한 ‘응급실 기반 중독 심층 실태조사’ 결과를 바탕으로, 질병관리청은 약물중독 조기교육에 대한 필요성을 느끼고 대상별 예방교육을 추진 중에 있다. 우선 중·고등학생을 첫 번째 대상으로 선정하여 맞춤형 중독질환 예방교육 사업을 진행하고 있으며, 이후 소아·노인 등의 취약집단을 중심으로 대상을 확대해 나갈 계획이라 밝혔다.

 

 

 

Acetaminophen(AAP) Poisoning

 

 

 According to the first-year results of the in-depth investigation on intoxication based on emergency room data conducted by the Korea Disease Control and Prevention Agency, which was released on the 27th, 51.5% of intoxication patients were found to be intoxicated to prescription drugs.  Furthermore, among teenage intoxication patients, 80% were intoxicated to prescription drugs, making teenagers the most vulnerable group to prescription drug poisoning. The most commonly abused substances among them were acetaminophen-based antipyretics at 21.1% and benzodiazepine-based tranquilizers at 19.2%.

Acetaminophen is readily available without a prescription, making it relatively prone to abuse, and in the United States, it has been reported as the most common cause of acute liver failure. In the past three years, the use of acetaminophen-based antipyretics has surged due to the coronavirus and COVID-19 vaccines, leading both pharmacists and consumers to increasingly underestimate the risks associated with acetaminophen consumption. Consequently, there has been an increase in acetaminophen poisoning as people fail to adhere to proper usage and dosage instructions. Overconsumption of single acetaminophen formulations or unintentionally exceeding recommended doses due to its presence in various medications can lead to issues such as hepatotoxicity and liver damage.

 

 

# Why is Acetaminophen Poisoning Dangerous? - Acetaminophen-Associated Liver Injury (ALI)

 

 

 When acetaminophen is consumed at therapeutic doses, approximately 90% of it is metabolized in the liver into sulfate and glucuronide compounds, which are then excreted in the urine. The remaining 10%, roughly half of it, is metabolized by the cytochrome P450 enzyme to produce a toxic substance called 'N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI).' Small amounts of NAPQI rapidly react with glutathione(GSH) in the liver to form non-toxic compounds that are subsequently excreted in the urine.

However, exceeding the therapeutic dosage when taking acetaminophen results in the generation of a higher amount of NAPQI. About 70% of the stored glutathione is depleted, and the remaining NAPQI cannot be entirely detoxified, leading to its interaction with liver proteins, impairing liver cell function and inducing cell death. As a result, centrilobular necrosis occurs, causing acetaminophen-associated liver injury (ALI). Inappropriate acetaminophen consumption not only leads to liver damage but also poses a risk of liver failure, kidney failure, and, in the worst cases, multi-organ failure, which can be fatal.

 

 

# Symptoms of acetaminophen poisoning

 

Acetaminophen poisoning symptoms occur in four stages.

Stage 1 (Within 24 hours): During this stage, most individuals are asymptomatic, while some may experience symptoms like vomiting, nausea, and fever.

Stage 2 (24 to 72 hours later): Liver damage or, less commonly, kidney damage begins to progress. As time passes, right upper abdominal pain, an enlarged liver, and tenderness become apparent, and abnormal liver function can be detected in blood tests.

Stage 3 (3 to 4 days later): Jaundice, hyperammonemia, bleeding, and other symptoms develop. Acute kidney failure occurs concurrently in 25% of patients with liver toxicity and over 50% of patients with liver failure. Most individuals experience multiple organ failure during this time, often leading to death.

Stage 4 (4 to 7 days later): This is the recovery phase. In severe cases, symptoms and test results may not normalize for several weeks, and liver recovery may be delayed for several months.

 

 

# Diagnosis of acetaminophen poisoning

 

 

 If acetaminophen overdose is suspected, several factors should be examined, including the dosage, dosing pattern, intent of use, timing of ingestion, concomitant medications, and risk factors for liver damage (excessive alcohol consumption, Gilbert's syndrome, anticonvulsant use, recent fasting). All patients with confirmed excessive ingestion should be diagnosed for acetaminophen overdose by measuring acetaminophen levels in the blood and liver function tests (ALT, AST). In particular, measuring blood acetaminophen levels taken four hours after acetaminophen ingestion can help predict the severity of liver damage (above 300 mcg/mL: a 90% risk of hepatotoxicity, below 150 mcg/mL: less than 1% risk of hepatotoxicity).

 

 

# Treatment of Acetaminophen Poisoning ① : N-acetyl cysteine (NAC) Therapy

 

 So, what are the methods for treating acetaminophen poisoning?

First, in cases of acute poisoning with immediate-release acetaminophen products, it is better to determine the need for treatment by plotting the acetaminophen concentration in the blood 4 hours after ingestion on the Rumack-Matthew nomogram, rather than starting treatment based on patient history. If the blood concentration 4 hours after ingestion is higher than 150mg/L (1,000μmol/L), then 'N-acetyl cysteine (NAC)' should be used as an antidote. NAC participates in the antioxidant process by replenishing glutathione (GSH) and eliminating free radicals.

NAC can be administered orally or intravenously, and both methods have similar effectiveness. However, intravenous administration for a shorter treatment duration is preferred. The traditional intravenous NAC administration method is the '3-bag regimen.' This method, proposed in 1977, involves administering a total of 300mg/kg of NAC over 20 hours in three stages (150mg/kg in 15 minutes, 50mg/kg in 4 hours, 100mg/kg in 16 hours). Unfortunately, this method had the drawback of administering different concentrations and infusion rates at each stage, leading to dosing errors and a long average length of stay (ALOS). To address this, various methods such as the 2-bag regimen, SNAP 2-bag regimen, and 1-bag 2-step regimen have been attempted.

The '2-bag regimen' integrates the first two stages of the '3-bag regimen' into a 20-hour treatment, administering a total of 300mg/kg of NAC (200mg/kg in 4 hours, 100mg/kg in 16 hours). This method was recommended as the standard treatment for acetaminophen poisoning in Australia and New Zealand in 2020. The 'SNAP 2-bag regimen' involves administering a total of 300mg/kg of NAC for 12 hours (100mg/kg in 2 hours, 200mg/kg in 10 hours). This regimen was developed through the Scottish and Newcastle Antiemetic Pre-treatment for paracetamol poisoning (SNAP) study in the UK. Its effectiveness is similar to the '3-bag regimen', but it has fewer side effects and a shorter treatment duration.

Finally, let's consider cases involving sustained-release formulations of acetaminophen. In these cases, if the amount ingested is suspected to be toxic, NAC treatment should begin immediately, regardless of blood concentration On the other hand, if it is determined that an individual ingested a sub-toxic dose, NAC treatment should be initiated if, when tested at intervals of more than 4 hours, either of the two blood concentration measurements falls above the 150-line on the nomogram.

 

 

# Treatment of Acetaminophen Poisoning ② : Hemodialysis

 

 

 Acetaminophen, due to its small molecular weight and water-soluble properties, is suitable for treatment through hemodialysis in cases of poisoning. However, hemodialysis is an invasive procedure with considerable risks, so it is not recommended as the primary treatment.

Nevertheless, the Extracorporeal Treatments in Poisoning (EXTRIP) work group recommends 'hemodialysis' in the following cases. First, when there is suspicion of mitochondrial dysfunction, such as altered consciousness, metabolic acidosis, and increased lactate levels, even after NAC administration, and the blood concentration is above 900mg/L. Second, when NAC has not been administered, and the acetaminophen concentration exceeds 1,000mg/L. Third, when NAC has not been administered, and the acetaminophen concentration is above 700mg/L while also exhibiting altered consciousness, metabolic acidosis, and increased lactate levels. Finally, in cases of severe acetaminophen poisoning leading to acute kidney failure.

 

 

# The Importance of Early Drug Intoxication Education and Government Response

 

All substances are poisons: there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy. 

                                                           

- Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenhelm, 1493-1541 -

 

 Drugs have the potential to become poisons when not used appropriately. This is a significant reason to exercise caution, even when dealing with common over-the-counter medications readily available in pharmacies. Building upon the results of the in-depth investigation on intoxication based on emergency room data, the Korea Disease Control and Prevention Agency recognizes the need for early drug intoxication education and is actively promoting tailored prevention education programs. The agency has chosen middle and high school students as the initial target audience and is currently conducting customized intoxication prevention education initiatives. Furthermore, they plan to expand the program's scope to include vulnerable populations such as children and the elderly in the future.

 

<출처>

Chung, S. phil, Moon, J., & Chun, B. (2022). Up-to-Date Treatment of Acetaminophen Poisoning. JKSCT : Journal of The Korean Society of Clinical Toxicology, 20(2), 39–44.

Chung SP, Kim SH, Lee HS. Acetaminophen Poisoning. J Korean Soc Clin Toxicol 2008;6:1-8.

Dailypharm : http://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=304572&REFERER=NP

MSD Manual Consumer : https://www.msdmanuals.com/ko/%ED%99%88/%EB%B6%80%EC%83%81-%EB%B0%8F-%EC%A4%91%EB%8F%85/%EC%A4%91%EB%8F%85/%EC%95%84%EC%84%B8%ED%8A%B8%EC%95%84%EB%AF%B8%EB%85%B8%ED%8E%9C-%EC%A4%91%EB%8F%85

Chun BJ, Moon JM, Kim SH. (2013). Antidote for acetaminophen poisoning: N-acetylcysteine. J Korean Med Assoc.  2013 Dec;56(12):1067-1075. 10.5124/jkma.2013.56.12.1067.

https://metamedic.co.kr/content/63e4771f04832d6d711fa7f3

https://www.gclabs.co.kr/pr/live/view/25?page=2&divcode1=02

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