자가면역질환의 치료를 위한 생물학적제제

 자가면역질환은 체내 면역세포가 자신을 공격하여 피부, 관절, 신장, 폐, 신경 등에 염증 반응이 나타나면서 발생한다. 예로는 건선, 크론병, 아토피 등이 있으며, 만성질병으로 분류된다. 면역 체계 이상은 유전, 면역, 감염, 스트레스 등이 복합적으로 작용하여 정확한 발병 원인을 알 수 없다. 따라서 자가면역질환의 치료는 ‘완치’가 아닌 증상을 완화시키고, 환자가 일상생활을 잘 할 수 있도록 완화 상태를 유지하는 것을 목표로 한다.

 

 자가면역질환의 치료에는 화학 의약품이 많이 쓰였으나, 부작용이 크고 효과적이지 않은 경우가 많아 최근에는 증상 개선에 더 높은 효과를 보이는 ‘생물학적제제’가 활발히 개발되어 사용되고 있다. 생물학적제제는 질환의 근본적 원인이 되는 ‘면역 체계’에 관여해 치료 효과를 높이고, 다른 세포에는 영향을 미치지 않는 표적치료가 가능하며, 대사과정에서 독성물질이 만들어지지 않아 부작용 위험이 적다. 특히 생물학적제제의 연구 초반에 사용된 TNF-α를 저해하는 방식의 치료제뿐 아니라, 최근 Interleukin을 저해하는 방식의 치료제가 개발되면서 생물학적제제에 대한 선택의 폭이 넓어지고 있다.

 

[기전에 따른 생물학적제제의 종류]

 

1)     TNF-α 저해제

 기존에 사용되어 온 생물학적 저해제로, 건선, 크론병, 류마티스관절염, 강직성 척추염 등 다양한 자가면역질환에 사용된다. 그러나 개개인마다 효과에 차이를 보이며 TNF-α가 염증 반응에 크게 관여하지 않는 경우 효과가 잘 나타나지 않는다. 또한 환자 중 약 1/3에게는 중화항체가 형성되어 내성이 생겨 효과가 떨어질 수 있고, 부작용으로 림프종, 흑생종이 나타날 수 있다.

 

2)    IL(Interleukin) 저해제

 면역억제제 중 최근 가장 활발하게 쓰이고 있는 생물학적 제제로, TNF-α 저해제에 효과를 보이지 않는 환자들이 사용할 수 있다. 질환별로 염증반응에 관여하는 Interleukin이 달라 현재까지 IL-6, IL-12, IL-17, IL-23을 억제하는 약들이 개발되어있으며, 특히 건선 치료에 가장 많이 쓰인다.

 

 건선 치료에는IL-17, IL-23억제제가 주로 사용되며, IL-23 억제제는 p19 하위 신호전달체계를 억제해 염증성 사이토카인을 억제한다. 가장 최근에 국내에 도입된 ‘스카이리치(성분명: 리산키주맙)’는 IL-23 억제제로, 임상연구에서 초기 2회 투여 이후 16주만에 환자의 47%가 ‘완전히 깨끗한 피부(PASI 100)’로 개선됐고, 3개월 간격으로 3년(172주) 동안 지속 투여 시 환자의 63%(observed cases)가 완전히 깨끗한 피부에 도달하였다고 나타났다.

 

 IL 저해제는 류마티스 관절염, 크론병, 강직성 척추염, 아토피의 치료에도 쓰인다. ‘듀피젠트’(성분명: 듀필루맙)는 IL-4와 IL-13의 신호전달을 억제하는 완전인간단일클론항체로, 현재 허가 받은 아토피피부염 치료제 중 유일한 생물학적제제이다. 크론병의 치료제인 ‘스텔라라(성분명: 우스테키누맙)’는 IL-12와 IL-23를 억제하며, TNF-α 저해제에 반응을 보이지 않거나 내성이 생긴 환자에게 사용할 수 있고, 결핵감염 등의 부작용에서 더 자유로워 안전성의 면에서 강점을 보인다.

 

 자가면역질환은 기존 치료제인 스테로이드나 경구 면역억제제의 복용에도 치료효과가 크지 않고, 신독성, 간독성 등 큰 부작용이 나타나 치료가 어려운 병으로 생각되었다. 그러나 최근 치료 효과는 크고 부작용은 거의 없는 새로운 생물학적제제들이 활발히 개발되면서, 자가면역질환도 완치에 가까운 치료와 관리가 가능하다는 희망이 보이고 있다.

 

 

 

Biological agents for the treatment of autoimmune diseases

 Autoimmune diseases occur when immune cells in the body attack themselves, causing inflammatory reactions in the skin, joints, kidneys, lungs, and nerves. They are classified as chronic diseases, including psoriasis, Crohn's disease, atopy, etc. Immune system abnormalities can be triggered by various reasons such as genetics, immunity, infection, and stress, the exact cause of the disease is not clear. Therefore, the treatment of autoimmune diseases aims to relieve symptoms rather than a “cure” and to maintain a state of remission so that the patient can perform well in daily life.

 

 Chemical drugs have been widely used to treat autoimmune diseases, but since there are many side effects and often ineffective, 'biological agents' with a higher effect on symptom improvement are being actively developed and used. Biological agents are involved in the 'immune system', which is the root cause of disease, to enhance the therapeutic effect, enable targeted therapy that does not affect other cells, and reduce the risk of side effects because the toxic substances are produced in the metabolic process. In particular, as therapeutic agents that inhibit interleukin have been developed recently, in addition to therapeutic agents that inhibit TNF-α developed at the beginning of biological research, the selection of biological agents is expanding.

 

[Types of biological agents according to the mechanism]

 

1) TNF-α inhibitor

 As a biological inhibitor that has been used previously, it is effective for various autoimmune diseases such as psoriasis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, and ankylosing spondylitis. However, the effect is different for each individual, and it is less effective if TNF-α is not significantly involved in the inflammatory response. In addition, in about one-third of patients, neutralizing antibodies are formed and resistance develops, which may reduce the effectiveness, and side effects may include lymphoma and melanoma.

 

2) IL (Interleukin) Inhibitors

 It is the most actively used biologic among immunosuppressants, and it can be used by patients who do not show an effect on TNF-α inhibitors. Interleukin involved in the inflammatory response is different for each disease, so drugs that inhibit IL-6, IL-12, IL-17, and IL-23 have been developed, and are most often used to treat psoriasis.

 

 IL-17 and IL-23 inhibitors are primarily used to treat psoriasis, and IL-23 inhibitors inhibit the p19 sub-signaling system to suppress inflammatory cytokines. 'SkyRich (ingredient name: risankizumab)', which was recently introduced into Korea, is an IL-23 inhibitor, and 47% of patients have 'completely clear skin (PASI 100)' within 16 weeks after the initial two doses in a clinical study. It was found that 63% of patients (observed cases) reached completely clear skin when continuously administered for 3 years (172 weeks) at 3-month intervals.

 

 IL inhibitors are also used in the treatment of rheumatoid arthritis, Crohn's disease, ankylosing spondylitis, and atopy. ‘Dupixent’ (ingredient name: dupilumab) is a fully human monoclonal antibody that inhibits IL-4 and IL-13 signaling, and is the only biological agent currently approved for the treatment of atopic dermatitis. Stellara (ingredient name: Ustekinumab), a treatment for Crohn's disease, inhibits IL-12 and IL-23, and can be used in patients who do not respond or develop resistance to TNF-α inhibitors. It also shows strength in terms of safety as it is freer from the side effects of tuberculosis infection.

 

 The autoimmune disease was considered hard to treat because the treatment was less effective even when taking steroids or oral immunosuppressants, which are conventional treatments, and had severe side effects such as nephrotoxicity and hepatotoxicity. However, with the recent active development of new biological agents with better therapeutic effect and few side effects, there is hope that autoimmune diseases can be treated and managed close to a cure.

 

<Reference>

https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=107718

https://jhealthmedia.joins.com/article/article_view.asp?pno=19765

http://m.bokuennews.com/m/m_article.html?no=204271

https://n.news.naver.com/mnews/article/003/0011184638?sid=102

https://scienceon.kisti.re.kr/srch/selectPORSrchReport.do?cn=KAR2011053209

https://www.drugs.com/stelara.html