계속되는 의약품 불순물 NDMA 검출

 니자티딘 성분 의약품에서 또다시 NDMA가 검출되어 당국이 회수에 나섰다. 2021년 12월, 보건복지부는 제27차 건강보험정책심의위원회를 열어 '불순물 검출 약제 관련 계획'을 논의하였다. 그 결과 정부는 위궤양약인 니자티딘, 라니티딘과 당뇨병 약제인 메트포르민의 약제생산과 관련된 108개사에 NDMA검출을 이유로 구상권을 청구하였다. 계속되는 의약품 NDMA 검출과 몇 년간 이어지는 회수로 인해 제약사와 지역사회 약국 모두 지쳐가고 있다.

 

NDMA란?

NDMA 구조(Ⓒ wikipedia)

 NDMA는 N-Nitrosodimethylamine의 약자로 WHO IRCA 2A등급의 발암물질이다. 흡입, 섭취, 피부 접촉을 통해 신체에 흡수되며 구토와 간 기능의 이상을 유발한다. NDMA는 ‘발사르탄 사태’가 전세계적인 파동을 일으키면서 이름을 알린 발암물질이다. 2018년에는 고혈압 치료제인 발사르탄과 위궤양 치료제 라니티딘, 니자티딘 등에서 검출되었으며, 2019년에는 메트포르민 성분의 당뇨치료제 31개에서 관리 기준을 초과해 검출되었다. 최근에는 천식과 알레르기 비염 치료제 몬테루카스트나트륨 성분에서도 검출이 의심되어 논란이 되고 있다.

 NDMA는 강한 메틸화제로 그 자체는 발암물질이 아니지만 cyt P450에 의해서 활성화되면 대사체가 독성 및 발암성을 갖는다. NDMA는 의약품의 아질산염과 위산이 반응하여 생성되며 이 물질이 주요 표적장기인 간에 고농도로 급성 노출이 되면 괴사가 일어난다. 이외에도 구토, 두통, 출혈, 폐암 등을 일으킬 수 있으며 눈, 호흡기 등에 자극성이 있는 것으로 밝혀졌다.

 

발사르탄 사태란?

 2012년, 중국의 회사 제지앙 화하이사가 sodium azide와 zinc chloride를 이용하여 저렴하게 발사르탄을 합성하는 공정을 도입하였다. 이 새로운 공정 자체는 NDMA를 생성하지 않는다. 그러나  용매로 사용한 DMF에서 형성된 amine과 NaNO2 가 반응하면서 NDMA가 생성되었고, 이러한 오염은 2018년이 되어서야 발견되어 대규모 발사르탄 리콜 사태로 이어졌다.

 FDA 발표에 따르면 NDMA 최대 허용 오염도는 60ppm 또는 20μg/1정이다. (1일 최대복용량 320mg) 평생 노출을 기준으로 했을 때 하루 0.1μg의 NDMA가 안전한 것으로 간주되는데 어떤 환자들은 이 용량의 200배를 처방받기도 하였다. 발사르탄 복용환자는 만성질환인 고혈압 환자이므로 약물에 오랜 시간 노출되었을 것이기에 더욱 우려가 컸지만 그럼에도 불구하고 임의 중단이 더 위험하다고 고혈압 학회는 발표했다. 이후 제네릭 의약품이라도 신규 허가 시 불순물에 대한 모든 자료를 제출하는 것이 의무화되도록 규정이 개정되었다.

 

계속되는 의약품 불순물 검출

 지난 2021년에는 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄 등 사르탄류 성분을 함유한 고혈압 치료제 일부에서 아지도 불순물(AZBT)이 일일 섭취 허용량을 초과해 검출되었다. 또한 금연 치료 보조제인 바레니클린 성분을 함유한 의약품에서는 N-nitroso-varenicline(NV)이 검출되었다.

 최근 몇 년간 잇달아 발생하고 있는 불순물 사태의 원인에 대하여 제약업계는 불순물 검출 기술의 발달에 의한 결과로 보고 있다. 실제 불순물 혼입량이 증가했다기보다는 기존에 발견하지 못했던 성분들을 세밀하게 찾아낼 수 있게 되었다는 것이다.

 식약처는 고혈압, 당뇨, 천식 등은 만성질환인만큼 불순물을 우려해 임의로 복약을 중단하는 것이 더 위험하다는 입장이다. 따라서 환자는 의료진과 복약 중단 여부를 반드시 상의해야 한다.

 

Continuous detection of drug impurities, NDMA.

 

 NDMA was detected again in nizatidine-based drugs, and authorities began to recall them. The Ministry of Health and Welfare held the 27th Health Insurance Policy Deliberation Committee in December 2021 to discuss plans related to impurity detection drugs. As a result, the government claimed the right to indemnify 108 companies related to the drug production of nizatidine and ranitidine, which are gastric ulcer drugs, and metformin, which are anti-diabetes drugs. Both pharmaceutical companies and pharmacies are exhausted due to the continued detection of NDMA and years of recovery.

 

What is the NDMA?

NDMA 구조(Ⓒ wikipedia)

 NDMA is an abbreviation for N-Nitrosodimethylamine and is a WHO IRCA 2A class carcinogen. It is absorbed by the body through inhalation, intake, and skin contact and causes vomiting and abnormal liver function. NDMA is a carcinogen that became known as the "Valsartan Incident" caused a worldwide wave. In 2018, NMDA was detected in valsartan, a treatment for hypertension, ranitidine, and nizatidine, a treatment for gastric ulcers, and in 2019, it was also detected in 31 diabetes treatments containing metformin. Recently, detection of monterukast sodium, a treatment for asthma and allergic rhinitis, has also been suspected, causing controversy.
 NDMA is a strong methylation agent and is not itself a carcinogen, but metabolites activated by cyt P450 are toxic and carcinogenic. In medicines, NDMA is produced by reacting gastric acid with nitrite, and when it is acutely exposed with high concentrations to the liver, which is the main target organ, necrosis occurs in the liver. In addition, it can cause vomiting, headache, bleeding, and lung cancer, and has been found to be irritating to the eyes and respiratory tract.

 

What is the valsartan recall incident?

 In 2012, Chinese company Zhejiang Huahai introduced a process of synthesizing valsartan inexpensively using sodium azide and zinc chloride. This new and inexpensive pathway itself does not produce NDMA, but it was created by the reaction of amine and NaNO2 formed in DMF used as a solvent. This NDMA contamination was not discovered until 2018 and a massive valsartan recall occurred.
 According to the FDA, the maximum allowable contamination degree of NDMA is 60 ppm or 20 μg/1 pill. Based on lifetime exposure (maximum daily dose: 320 mg), 0.1 μg of NDMA per day is considered safe, but some patients were prescribed 200 times this dose. Since patients taking valsartan are patients with chronic diseases such as hypertension, there were concerns that they would have been exposed to drugs for a long time. However, the Society of Hypertension announced that voluntary suspension is more dangerous. Since the incident, the regulations have been revised to make it mandatory to submit all data on impurities even for generic drugs when newly licensed.

 

 

 

Continuous detection of drug impurities.

 In 2021, azido impurities (AZBT) were detected in part of high blood pressure treatments such as losartan, valsartan, and irbesartan in excess of daily intake allowance. In addition, N-nitroso-varenicline (NV) was detected in drugs containing varenicline, a smoking cessation treatment aid.
 As for the cause of a series of impurity incidents in recent years, the pharmaceutical industry cites the development of impurity detection technology. Rather than an increase in the actual amount of impurities mixed, it is possible to find components that have not been previously found in detail.
 The Ministry of Food and Drug Safety is insisting that it is more dangerous to arbitrarily stop taking medication for fear of impurities as high blood pressure, diabetes, and asthma are chronic diseases. Therefore, the patient must consult with the medical staff whether to stop taking medication.

 

출처

[약사공론] 3년째 이어지는 라니티딘 NDMA…일부 제약 회수 돌입 (kpanews.co.kr)

고혈압·당뇨약 이어 천식약 불순물…"기술발달로 검출 증가" | 연합뉴스 (yna.co.kr)