대사항암제

대사항암제

암대사학과 대사항암제의 개발 가능성

 

      세계는 현재 대사항암제에 집중하고 있다. 2019년, 국내외의 많은 학회들이 ‘암대사학’을 주제로 개최되면서, 획기적인 대사항암제의 개발가능성을 향한 기대는 더욱 커지고 있다. 대사항암제는 암세포가 에너지를 이용하는 대사과정을 억제하기 때문에 흔히 ‘암세포를 굶겨 죽이는 치료제’로 불린다. 대사항암제는 암세포 특이적인 미토콘드리아대사, 암세포의 대사취약성, 영양 결핍상태에서 암세포의 에너지이용과정 등을 타켓팅하여 암을 억제할 수 있다.

 

      그렇다면 대사항암제 개발의 필요성이 대두된 배경은 무엇이며, 어떤 이점 때문에 많은 이들이 대사항암제를 4세대 항암제 유망주로 손꼽게 되었을까? 일반적으로 항암제 시장은 크게1세대 세포독성 화학항암제, 2세대 표적항암제, 3세대 면역항암제로 구분할 수 있다. 첫번째로 사용되었던 1세대 화학 항암제는 정상세포에도 영향을 미치기 때문에 골수기능저하, 위장장애, 탈모증 등의 부작용을 낳았다. 뒤따른 2세대 표적 항암제는 표적이 제한적이고 내성이 발생하는 단점이 있었다. 2018년 노벨생리의학상을 받은 3세대 면역 항암제는 안전성에서 긍정적인 평가받았지만, 비용효과성이 낮은 편이며, 최근 면역교란, 급성종양진행(Hyperprogression) 등의 부작용 문제가 제기되고 있다. 뿐만 아니라, 표적 항암제를 비롯한 여러 항암제를 사용하는 데에 있어서 종양의 돌연변이로 인한 내성 문제는 항암치료를 어렵게 하는 가장 큰 요소 중 하나이다. 항암제 내성 암세포에서 발견되는 다양한 유전적 돌연변이의 공통점은 결국 암세포의 생존과 무한증식을 위한 ‘대사회로의 조정’이다. 따라서, 특정 암세포에서 특화된 대사회로를 밝히고 이를 타겟으로 하는 대사항암제를 개발한다면 항암제 내성, 암의 재발과 같은 문제를 해결할 수 있을 것으로 기대되고 있다.

 

 

 

대사항암제의 표적 : 암 특이적 대사

 

      암대사학은 암세포가 종양 미세환경 내에서 어떤 영양분을 어떻게 이용하는지에 관한 학문이다. 종양 대사(tumor metabolism)는 암세포가 체액의 포도당, 글루타민(glutamine), 지방산 등의 영양소를 흡수하는 방법과 자가포식(autophagy), 단백질 스캐빈징(protein scavenging)을 통한 자원 재활용 과정으로 크게 나눌 수 있다. 대사항암제의 표적이 될 수 있는, 최근 학계의 주목을 받고 있는 종양 대사에 관한 여러 연구결과들을 요약해보면 다음과 같다.

 

      첫번째는 암세포의 미토콘드리아 대사에 관한 내용이다. 암세포 특이적인 미토콘드리아 대사가 존재한다는 사실은 오래전부터 알려져 왔지만, 최근 이 분야에 대한 연구가 더욱 활발해지면서 새로운 사실들이 밝혀지고 있다. 우선, 암세포는 글루타민이 부족한 환경에서 전자전달계와 미토콘드리아 호흡을 이용해 아스파르트산(aspartate)을 생산해내며 이를 세포질로 수송하여 증식한다. 또한 암세포는 미토콘드리아 내에서 말산-아스파르트산 셔틀 및 젖산(lactate)을 이용하여 TCA회로를 돌리는 과정과 folate 대사 과정을 통해 NADH를 생산한다. 더불어 외부 환경으로부터 받아들인 피루브산(pyruvate)를 전자수용체로 삼아 신속히 NAD+을 재생산하여 세포 증식을 지속할 수 있다. 암세포 특이적인 미토콘드리아 대사에 관한 많은 연구가 진행되어 온 만큼, 일부 제약회사나 연구소는 이미 여러 미토콘드리아 대사를 차단하는 대사항암제를 개발 중에 있다.

 

      두번째는 자가포식(Autophagy) 작용이다. 자가포식은 세포 내 불필요한 구성물질을 재활용하는 기전인데, 이러한 작용은 영양분이 부족한 환경의 암세포 생존을 지속시킬 수 있다. 따라서 자가포식 과정을 억제하는 대사항암제의 개발을 통해 암세포 선택적인 타겟팅이 가능할 것으로 기대된다.

 

      세번째는 거대음작용(macropinocytosis)이다. 거대음작용이란, 비특이적인 endocytosis 과정을 의미하며, 이 과정에서 암세포는 세포 외부의 영양소들을 무작위적으로 유입한다. Ras 돌연변이를 가진 암세포는 거대음작용을 통해 알부민을 받아들인 후 이를 분해하여 TCA회로를 돌리는 데 이용하며, 이를 통해 제한된 환경에서도 생존 및 증식을 지속할 수 있다. 또한, 암세포는 다른 세포의 괴사 잔재들이 존재하는 미세환경에서 거대음작용을 통해 증식에 필요한 거의 모든 세포 구성물질들을 스스로 공급할 수 있다. 이렇듯 거대음작용이 암세포의 생존을 연장하는 데에 강력하게 기여한다는 사실이 밝혀지면서, 일각에서는 거대음작용을 억제시키는 전략의 대사항암제의 개발이 가장 효율적으로 암세포의 증식을 저지하는 방법이라는 주장을 내세우고 있다.

 

 

 

대사항암제의 전망과 개발

 

      위에 언급했던 것처럼, 의학계와 제약업계는 대사항암제가 기존 항암제의 단점을 대폭 개선하고 효능을 획기적으로 끌어올려 항암제 시장의 판도를 바꿀 것으로 전망하고 있다. 종양의 돌연변이와 내성획득으로 인해 항암치료에 난항을 겪고 있는 시점에서, 암세포 에너지대사를 표적하는 대사항암제는 항암제 내성, 암의 재발 문제를 해결할 새로운 가능성을 보여주고 있다. 항암제 내성을 극복할 수 있는 장점 때문에 대사항암제가 다른 항암제와의 병용요법 시에 최고의 효율을 나타낼 것이라는 전망도 제시되고 있다. 표적항암제가 특정 세포를 공격하고, 면역항암제가 면역세포를 자극하는 기전이라면, 대사항암제는 최적의 병용 파트너가 되어 표적항암제의 내성 문제와 면역항암제에 반응하지 않는 환자에 대한 고민을 해소해 줄 것이다.

 

      그렇다면 현재 시판 중인, 혹은 개발 중인 대사항암제에는 어떤 것들이 있을까? 최초로 FDA의 승인을 받은 대사항암제는 미국 “Celgene” 사의 에나시데닙(Enasidenib)이다. 에나시데닙은 급성 골수성백혈병(Acute myeloid leukemia, AML) 치료제로, 변이된 IDH2(isocitrate dehydrogenase 2) 효소에 대한 억제제이다. IDH 효소는 본래 isocitrate를 α-ketoglutarate로 대사시키는 효소이지만, 암세포에서 돌연변이가 일어나면 α-ketoglutarate를 2-hydroxyglutarate라는 발암성 대사체로 전환시켜 암발생에 기여한다. 해외 뿐 아니라 국내에서도 대사항암제 개발에 박차를 가하고 있다. 의약품 제조업체인 “하임바이오(HaimBio)”에서 개발중인 대사항암제(NYH817100)는 암세포의 미토콘드리아의 대사 경로에서 아이디어를 얻었다. 암세포는 알데히드 탈수소효소(ALDH)를 이용하여 세포질에서 NADH를 생산해 미토콘드리아로 보내고, 에너지를 생성한다. 이 대사항암제는 ALDH를 억제하여 암세포의 성장을 늦추고 사멸에 이르게 하는 효과를 갖는다. 현재는 독성시험을 완료한 상태이며, 5월 말경 IND를 신청 후 승인여부에 따라 임상 1상에 들어갈 예정이다. 4세대 항암제 시장을 이끌어갈 것으로 주목받고 있는 대사항암제. 우리나라도 대사항암제 개발의 선두에 설 수 있기를 기대해본다.

 

 

 

Cancer Metabolism Drug

Targeting Metabolism for Cancer Therapy

 

      The world is currently focusing on the cancer metabolism drug. In 2019, as many academic societies have been held under the theme of “Tumor metabolism”, expectations for the development of innovative metabolism-modulating anticancer drugs are growing. Cancer metabolism drug, metabolic anticancer drug, is often referred to as ‘drugs that starve cancer cells to death’ because it inhibits the metabolic process in which cancer cells use energy. This anticancer drug can target the specific mitochondrial metabolism, metabolism vulnerability and energy utilization process of cancer cells.

 

      Why is it necessary to develop the cancer metabolism drug? And what are the benefits of cancer metabolism drug that make many people consider the drug as the fourth-generation anticancer drug? Generally, the anticancer drug market can be largely divided into three generations, first generation cytotoxic chemotherapy, second generation targeted therapy, and third generation cancer immunotherapy. The chemo-cytotoxic agents cause the adverse effects such as bone marrow dysfunction, GI disorders, and alopecia because they also affect normal cells. The targeted anticancer agents have the disadvantages of limited targets and resistance. The immune-modulating anticancer agents, which won the Nobel Prize in 2018, were considered to be superior in terms of safety. However, the cost effectiveness of these agents is low, and adverse effects such as immune disturbance and hyper progression have been reported recently. In addition, the resistance of cancer caused by tumor mutation is one of the major factors that makes cancer therapy difficult. The common feature of various genetic mutations found in drug resistant cancer cells is the ‘regulation of metabolic pathway’ for survival and infinite proliferation. Therefore, it is expected that the problems such as resistance and recurrence of cancer can be solved by identifying cancer-specific metabolisms and developing the metabolic anticancer drugs.

 

 

 

 

Targets of Metabolic Anticancer Agents: Cancer-specific Metabolism

 

      The study of tumor metabolism is about how cancer cells user certain nutrients within the tumor microenvironment. Tumor metabolism can be largely divided into two parts. The first is about how cancer cells absorb nutrients such as glucose, glutamine, and fatty acid and the second is about resource recycling process through autophagy and protein scavenging. In the same context as above, the following is summary of the results of several studies about tumor metabolism.

 

       The first is the mitochondrial metabolism of cancer cells. Although it has been known for a long time that there is the cancer-specific mitochondrial metabolism, new research results have been reported recently. Cancer cells produce aspartate by electron transport system and mitochondrial respiration and transport it to cytoplasm for proliferation when they are lacking in glutamine. In addition, cancer cells produce NADH through the folate metabolism and TCA cycle using lactate and malate-aspartate shuttle. Moreover, cancer cells can rapidly reproduce NAD+ using pyruvate as an electron acceptor to sustain cell proliferation. As much as studies have been conducted on cancer-specific mitochondrial metabolism, some pharmaceutical companies and laboratories are already developing the anticancer drugs that block several mitochondrial metabolisms.

 

     The second is autophagy. Autophagy is a mechanism for recycling unnecessary components in the cells, which can prolong the survival of cancer cells in the nutrient-poor microenvironment. Therefore, it is expected that cancer cell selective targeting can be achieved through the development of cancer metabolism drugs which inhibit the autophagy processes of cancer cells.

 

      The third is macropinocytosis. Macropinocytosis refers to a nonspecific endocytosis in which cancer cell randomly absorb nutrients from outside of the cell. Cancer cells with Ras mutation can continue the survival and proliferation under the limited conditions because they can absorb the albumin in the process of macropinocytosis and use its metabolites as resources for the TCA cycle. Cancer cells can also supply almost all of the cell components necessary for the proliferation by absorbing the necrotic residues of other cells through macropinocytosis. For these reasons, some argue that the cancer metabolism drug which inhibits macropinocytosis will most effectively suppress the cancer cell proliferation.

 

 

 

Prospects and Development of Cancer Metabolism Drugs

 

      As mentioned above, the medical and pharmaceutical industries predict that cancer metabolism drugs will drastically improve the shortcomings of existing anticancer drugs and boost their efficacy, changing the landscape of the market of anticancer drugs. Currently, the difficulty of anticancer therapy is the mutation and drug resistance of cancer cells. At this point, cancer metabolism drugs targeting the energy metabolism of cancer cells shows new possibilities for solving the problems of cancer resistance and recurrence. It is also suggested that cancer metabolism drugs will be the most efficient when combined with other anticancer drugs such as targeted agents and cancer immunotherapy agents. Cancer metabolism drugs, when used as combination therapy, will b the optimal partner to solve the problem of resistance to targeted anticancer drugs and problem of patients who do not respond to immune-modulating anticancer drugs.

 

      Then, what are some of the cancer metabolism drugs on the market or under development? The first FDA-approved drug is Celgene cooperation’s enasidenib for acute myeloid leukaemia (AML). Enasidenib is a first-in-class inhibitor of mutated isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2). The IDH enzymes normally metabolize isocitrate into α-ketoglutarate. When they are mutated in cancers, they also convert α-ketoglutarate into 2-hydroxyglutarate, an oncometabolite that causes cell differentiation defects by impairing histone demethylation. Not only in foreign countries but also in Korea, it is speeding up its efforts to develop new drugs. NYH817100 under development in “HaimBio” is involved in mitochondrial metabolism in the cancer cells. Cancer cells generate energy from mitochondria using NADH produced by acetaldehyde dehydrogenase(ALDH) in cytosol. NYH817100 inhibits ALDH, slowing the growth of cancer cells and leading to death. Currently, it has completed the toxicity test, and will apply for IND around the end of May. We hope that Korea will be at the forefront of the development of cancer metabolism drugs that will lead the fourth-generation anticancer drug market.