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한국 최초의 유전자치료제, 인보사의 품목허가와 취소

한국 최초의 유전자 치료제, 인보사의 품목 허가와 취소

 

License nullification and sale suspension of Invossa-K,
the first Korean gene therapy agent

 

Intro

인보사케이주(이하 인보사)2017 7월에 식약처에서 국내 시판허가를 받은 골관절염 유전자치료제이다. 인보사는 국내에서 개발한 29번째 신약이며, 당시 전 세계에서 5번째로 허가를 받은 유전자치료제였다. 또한 5개의 유전자치료제 중 퇴행성 질환인 골관절염을 치료하기 위한 유전자치료제는 인보사가 유일했다. 인보사는 바이오의약품산업의 활성화를 지원하기 위한 식약처의 마중물사업의 지원을 받아 개발되었으며, 개발 과정에서 수술없이 골관절염을 치료할 수 있을 새로운 치료제로 각광을 받기도 하였다. 이러한 인보사가 어떠한 치료제이며, 2년 후에 돌연 인보사의 품목허가를 취소하게 된 이유가 무엇인지를 알아보고자 한다.

 

Invossa-K (abbr. Invossa) is a gene therapy for osteoarthritis which was approved of sale in the domestic market in July 2017. Invossa is the 29th new drug developed in Korea and the 5th licensed gene therapy product in the world at the time. In addition, Invossa is the only gene therapy drug to treat osteoarthritis, a degenerative arthritis, among five gene therapy products. Invossa was developed with the support of the KFDA to support the revitalization of the biopharmaceutical industry and was recognized as a new treatment for osteoarthritis without surgery. It is wondering and need closer look on why the prominent therapy drug, Invossa, was suspended of its sale and its license was nullified.

 

골관절염과 치료약물

Osteoarthritis and Treatment

골관절염은 나이가 들면서 기능이 저하되는 퇴행성 만성 질환이다. 주로 노령인구에서 발병하여 연골에 손상과 이로 인한 통증이 생기게 된다. 골관절염이 발생하는 부위와 통증의 정도는 사람에 따라 굉장히 다양하나 공통적으로 일상생활에 불편함을 느끼게 만든다.

 

Osteoarthritis is a chronic, degenerative disease that cause increasing dysfunction by age. It occurs mainly in the elderly population, causing cartilage damage which lead to pain. The extent and severity of osteoarthritis can vary greatly from person to person, causing daily uncomfortableness in common.

 

 

일반적으로 골관절염을 약물로 치료하는 경우 완치는 어려우며, 일상생활의 불편함을 줄이는 통증을 완화시키는 것을 주 목적으로 한다. 우선 경구용 진통제(아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs))를 사용하는 것이 일반적이며, 아편유사 진통제나 국소부위 주사용 코르티코스테로이드를 사용할 수도 있다. 글루코사민, 황산 콘드로이친, 관절 내 히알루론산 치료 등의 약물도 사용할 수 있으며, 약물치료로도 효과를 보지 못하거나 신체 기능이 심각하게 저하된 경우 수술을 선택한다. 수술을 하더라도 부작용이 생기는 등 불편함을 완벽하게 해소하기는 어렵고, 골관절염은 기존의 약물치료로 완치하기 어려운 질병이기에 기존의 일반적인 치료법이 아닌 세포치료제, 유전자치료제 등의 새로운 치료법 연구가 끊임없이 이루어지고 있다.

 

In general, the treatment of osteoarthritis as a drug is difficult and the main purpose of the medication is to alleviate the pain to reduces the daily inconvenience. First, it is common to use oral analgesics (acetaminophen, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)), opioid analgesics or topical corticosteroids may also be used. Medications such as glucosamine, chondroitin sulfate, and hyaluronic acid in the joints can also be used, and surgery is chosen if the medications are not effective or if their physical function is severely impaired. Since osteoarthritis is a disease that cannot be cured by conventional drug therapy, and surgery may cause side, new treatments such as cell therapy and gene therapy have been continuously studied.

 

 

세포치료제와 유전자치료제는 모두 생물의약품에 해당하는 제제들이나, 둘의 의미는 다르다. 세포치료제는 살아있는 자가, 동종, 이종 세포를 체외에서 배양, 증식하거나 선별하는 등 물리적, 화학적, 생물학적 방법으로 조작하여 제조하는 의약품을 말하며, 유전자치료제는 질병치료 등을 목적으로 인체에 투입하는 유전물질 또는 유전물질을 포함하는 의약품을 말한다. 골관절염의 치료제로서 세포치료제로는 줄기세포를 연골세포로 분화하도록 하여 염증과 통증을 완화시키는 것을 목표로한 연구가 이루어지고 있다. 유전자치료제의 경우, 염증 반응을 일으키는 시토킨 수용체의 길항제 단백질 발현을 연장시켜주는 치료 방법 등이 개발되고 있다.

 

Both cellular and gene therapy products are biologic drugs, they use different technique. Gene therapy involves the transfer of genetic material, usually in a carrier or vector, and the uptake of the gene into the appropriate cells of the body. Cell therapy involves the transfer of cells with the relevant function into the patient. As a therapeutic agent for osteoarthritis, a cell therapy agent has been aimed at alleviating inflammation and pain by differentiating stem cells into cartilage cells. As for gene therapy, agent prolonging antagonist protein expression of cytokine receptors that cause an inflammatory response is being developed.

 

 

인보사

Invossa-K

인보사는 골관절염 환자 중에서 3개월 이상의 치료를 했음에도 증상이 지속되는 중등도 환자군의 치료용도로 사용하도록 허가되었다. 인보사케이주는 주사치료제로 2가지 주사액을 혼합하여 사용한다. 두 주사액은 TGF-beta1 유전자도입 연골세포(2)과 동종연골유래연골세포(1)이며, 2액의 TGF-beta1 유전자 도입 연골세포에서 발현하는 TGF-beta1 1액의 연골세포의 성장을 돕고, 1액의 연골세포가 발현하는 IL-10의 항염증작용으로 통증을 완화시킨다. 2액은 1액의 성장을 보조하기 위해서 같이 투여되며, 2주일 이후에는 사멸한다. 임상시험 결과 인보사를 무릎에 주입하였을 때 연골 재생 등 구조 개선 효과는 불분명했으나, 통증 개선 효과가 있는 것으로 확인되었다.

 

Invossa is for patients with osteoarthritis who continue to have moderate to severe symptoms despite treatment for 3 months or more. It is mixture of two injections. TGF-beta1 transgenic chondrocytes (Sol.2) and allograft-derived chondrocytes (Sol.1) Solution 1 of homologous chondrocytes and Solution 2 of TGF-β1 gene-insertion homologous chondrocytes. The anti-inflammatory action of IL-10 expressed from chondrocytes in Solution1 relieves pain. Solution 2 is used as an adjunct to assist the growth of cartilage cells contained in Solution I and die after two weeks. Clinical test results showed that the effect of improving the structure such as cartilage regeneration was unclear when injected into the knee, but it was confirmed to have relieved pain.

 

 

인보사의 허가가 취소된 주요한 원인은 주사액의 성분이 허가를 위해 제출한 내용과 달랐기 때문이다. 위의 내용처럼 인보사의 주사액에는 1액과 2액 모두 연골세포가 함유되어 있어야 하나, FDA에서 임상시험을 진행하던 중 2액 속의 세포가 연골세포가 아닌 신장세포임을 발견하게 되었다. 신장세포의 정식명칭은 태아신장유래세포주(GP2-293), 2액의 연골세포에 주입하는 TGF-beta1 유전자를 증폭시킬 때에 사용한다. 2액을 제조하기 위해선 신장세포에 TGF-beta1 유전자를 주입하여 증폭시킨 뒤, 유전자만을 분리해 연골세포에 주입하는 공정을 거친다. 그 후 TGF-beta1이 삽입된 연골세포가 2액에 포함되어야 하지만, 실제로는 TGF-beta1 유전자가 삽입된 태아신장유래세포주(GP2-293)가 담겨있었던 것이다. 회사측에서는 모든 허가용 임상시험을 이 세포가 포함된 제품으로 진행했기 때문에 안전성, 유효성에 문제가 없을 것이라고 주장한다. 그러나 FDA는 태아신장유래세포주가 발암 가능성을 지닌다고 여기며, 현재까지 이 세포를 사용한 시판의약품은 없다.

 

The main reason for Invossa's revocation was because the ingredients of the injection were different from those submitted for authorization. An injection solution should contain chondrocytes in both solution. However, during FDA clinical trials, it was found that the cells in two solutions were not chondrocytes but kidney cells. Kidney cells found in solution 2 was a kidney cell derived from a human embryo(GP2-293), which is used to amplify TGF-β1 gene when injected. In order to produce Solution 2, TGF-beta1 gene is injected into kidney cells and amplified. After amplification only genes are isolated and injected into chondrocytes. Then, TGF-beta1-inserted chondrocytes should be remaining in Solution 2, but actually the GP2-293 containing the TGF-beta1 gene was included. According to Kolon TissueGeneall licensed clinical trials have been conducted on products containing these cells, thus insuring safety and efficacy will not be a problem. However, the FDA believes that GP2-293 has carcinogenic potential, and there are no commercially available medicines using these cells to date.

 

 

인보사 사태 이후의 바이오산업

Bio-Industry After Invossa License Revocation

 

인보사의 품목허가 및 취소사태는 제약업계 전반에 큰 파장을 미쳤으며, 우리나라 의약품 개발 산업의 현황을 되돌아보는 계기가 되었다. 한국바이오협회 이승규 부회장은 이번 인보사 사태는 바이오 산업을 관리하며 어떠한 방향으로 시장을 창출해 나갈지를 돌아보는 계기가 될 것이라는 시각을 보였고, 산업 전반적으로 리스크 관리를 위한 적절한 규제와 로드맵이 필요하다는 의견도 제시했다.

 

Invossa license revocation had a major impact on the pharmaceutical industry as a whole and was an opportunity to look back on the current status of drug development industry. Lee Seung Kyu, Korea Biotechnology Industry Organization Vice-President, pointed out that this incident would be an opportunity to look at how to manage the bio industry and create a market in what direction. He also suggested that appropriate regulations and roadmaps for risk management are needed throughout the industry.

 

 

한국 제약 바이오 협회에서는 이번 인보사 품목허가 취소사태가 다시는 재발해서는 안될 것이라며 산업계의 입장을 표명했다. 또한 국내 제약바이오산업계가 세계 진출을 목표로 하고 있는 만큼, 보다 윤리적이고 과학적인 개발 인허가 과정을 거치며 바이오 제약바이오산업을 확대시키고자 하겠다는 의지를 보였다.

 

Korea Pharmaceutical and Bio-Pharma Manufacturers Association stated that the incident should never happen again. In addition, as Korean pharmaceutical and bio-pharma industry is aiming to advance to the global market, the association emphasized that it intends to expand the biopharmaceutical bio-industry through an ethical and scientific development licensing process.

 

 

식약처에서는 이후 바이오의약품 등 의약품을 허가, 심사하는 단계에서 STR 검사 등을 실시하도록 하는 등 절차를 강화하고, 약사법 처벌 강화 등의 제도를 정비하겠다고 발표하였다. (2019년도 상반기) 국내 임상시험 승인건수는 작년에 비해 약 17.6%정도 증가하였다. 외국제약회사와의 기술수출, FDA 임상 승인 또한 활발하게 이루어지고 있는 만큼, 인보사로 인해 벌어진 상황을 마무리하고 나아가는 과정에서도 성숙하게 대처하는 모습을 보여줄 것이라 믿는다.

 

KFDA announced that it would strengthen the procedures such as including STR inspection at the stage of licensing and reviewing biopharmaceuticals and strengthening rule of punishment for the Pharmaceutical Affairs Law. (The first half of 2019) the number of clinical trial approvals increased by about 17.6%. As technology exports to international pharmaceutical companies and FDA clinical trials are being actively carried out, it is suggested that the governing body and the industry themselves show matured process of completing the situation that they are going through.