렉라자와 리브리반트 병용요법, 국산 항암제 최초로 FDA 승인

렉라자와 리브리반트 병용요법, 국산 항암제 최초로 FDA 승인

 
 2024년 8월, 렉라자(성분명: 레이저티닙)와 리브리반트(성분명: 아미반타맙)의 병용요법이 엑손 19 결실 또는 엑손 21 L858R 치환 변이가 확인된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자에 대한 1차 치료제로 FDA의 승인을 받았다. 국산 항암제로는 처음으로, 국내 혁신신약으로는 9번째로 승인된 사례이다. 
 
 비소세포폐암은 폐암의 약 80%를 차지하며, 암세포의 크기가 크지 않은 폐암을 뜻한다. 현재 아스트라제네카의 타그리소(성분명: 오시머티닙)가 효과적인 치료제로 널리 사용되고 있지만, 렉라자와 리브리반트의 승인으로 타그리소가 주도하는 주요 시장에 새로운 경쟁자가 등장했다. 유한양행의 렉라자는 고도로 선택적인 뇌 투과 3세대 표피성장인자수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 티로신 인산화효소 저해제(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)이며, 리브리반트는 EGFR 및 중간엽 상피 전이인자를 표적으로 하는 이중 특이성 항체이다. 
 
 임상 3상 MARIPOSA 연구에 따르면, 리브리반트와 렉라자의 병용요법은 EGFR 변이 진행성 비소세포폐암 환자들에게 1차 약제로서 타그리소에 비해 효능 측면에서 우위를 보였다. 평균 무진행 생존기간(mPFS)은 타그리소 대조군의 16.6개월에 비해 23.7개월로 길었으며, 평균 반응 지속기간(mDOR)도 타그리소 대조군의 16.7개월에 비해 25.8개월로 더 긴 결과를 보였다. 또한, 렉라자는 높은 혈관뇌장벽(blood brain barrier, BBB) 투과율 덕분에 뇌 전이 환자에게도 효과적이다. 임상 3상 LASER301 연구에서는 렉라자의 CNS 관련 질병 진행 비율이 대조군인 게필츠(성분명: 제피티닙)에 비해 낮게 나타났으며, 평균 무진행 생존기간 또한 월등히 높았다.
 
 렉라자는 국내 바이오 기업인 오스코텍이 개발했으며, 2015년 7월 유한양행에 기술을 이전했다. 이후 2018년 11월, 유한양행은 임상 1상 진행 도중 존슨앤존슨(J&J)의 자회사 얀센에 렉라자의 글로벌 개발, 판매 권리를 12억 5500만 달러(1조 6000억원)에 다시 기술을 수출했다. 렉라자는 2021년 1월, 식약처로부터 EGFR 변이 NSCLC 2차 치료제로 허가를 받았으며, 2023년 6월에는 1차 치료제로 허가 범위가 확대되었다. 2024년 2월에는 FDA가 렉라자와 리브리반트 정맥주사(IV) 제형 병용요법을 우선심사대상으로 정했으며, 마침내 2024년 8월, EGFR 돌연변이 양성 NSCLC의 치료제로 FDA의 승인을 받아냈다. 이로써 렉라자와 리브리반트의 병용요법은 타그리소 대비 우월성을 입증한 최초이자 유일한 다중 표적 비화학요법 병용요법으로 자리 잡았다.
 
 J&J은 이 신약의 매출을 연간 최대 50억 달러(약 6조 6000억원) 규모로 전망하고 있으며, 메디컬 마켓 앤 미디어는 해당 병용요법의 매출 잠재력을 10억~30억 달러 수준으로 예상하고 있다. 유한양행은 이번 허가로 얀센으로부터 약 800억원 규모의 마일스톤(단계별 기술료)을 받게 되며, 판매가 본격화되면 판매에 따른 10%가 넘는 별도의 로열티도 받게 된다.
 
 한편, 렉라자와 리브리반트 병용요법에는 타그리소를 이기기 위해 뛰어넘어야 할 장벽이 있다. 바로 투약의 편의성과 ‘정맥혈전색전증(VTE) 부작용’이다. 타그리소는 경구 약제인 반면, 리브리반트는 정맥주사(IV) 제형이며 VTE 부작용 비율이 높아 첫 4개월간 관찰이 필요하다. 하지만, J&J는 이를 할로자임과 개발한 리브리반트의 피하주사(SC) 제형으로 극복할 것으로 기대하고 있다. 지난 6월 FDA 승인을 신청한 상태인 리브리반트 SC는 투여시간을 5시간에서 5분으로 단축시킬 뿐 아니라 부작용까지 개선시켜 추가적인 이점으로 작용할 것으로 예상된다. 리브리반트 SC를 통해 투약 편의성의 문제와 VTE 부작용을 극복한다면, 렉라자와 리브리반트 병용요법은 글로벌 시장에서의 표준 치료법으로 자리매김할 수 있을 것이다.
 
 
 
 

Lecraza and LibriVant Combination Therapy: 

First Domestic Cancer Drug Approved by the FDA

 
 In August 2024, the combination therapy of Laxaza (ingredient name: Lazertinib) and Librevant (ingredient name: Amivantamab) received FDA approval as a first-line treatment for adult patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with exon 19 deletions or exon 21 L858R mutations. This marks the first approval of a domestic anticancer drug and the ninth approval for a domestic innovative new drug in Korea.
 
 NSCLC accounts for about 80% of lung cancer cases and refers to lung cancers with relatively small-sized cancer cells. While AstraZeneca's Tagrisso (ingredient name: Osimertinib) is currently widely used as an effective treatment, the approval of Laxaza and Librevant introduces a new competitor into the major market dominated by Tagrisso. Laxaza, developed by Yuhan Corporation, is a highly selective third-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) with high blood-brain barrier (BBB) permeability, and Librevant is a bispecific antibody targeting both EGFR and mesenchymal epithelial transition factor.
 
 In the Phase 3 MARIPOSA study, the combination of Librevant and Laxaza demonstrated superior efficacy compared to Tagrisso as a first-line treatment for patients with EGFR-mutant advanced NSCLC. The median progression-free survival (mPFS) was 23.7 months for the combination therapy, compared to 16.6 months for the Tagrisso control group, and the median duration of response was 25.8 months, longer than the 16.7 months seen with Tagrisso. Additionally, Laxaza’s high BBB permeability makes it effective for patients with brain metastases. The Phase 3 LASER301 study showed that Laxaza had a lower rate of CNS-related disease progression and a significantly higher median progression-free survival compared to the control group, Gefitinib.
 
 Laxaza was developed by the Korean biotech company OSKOTECH and transferred to Yuhan Corporation in July 2015. In November 2018, Yuhan Corporation licensed the global development and sales rights for Laxaza to Janssen, a subsidiary of Johnson & Johnson, for $1.255 billion (approximately 1.6 trillion KRW). Laxaza received FDA approval as a second-line treatment for EGFR-mutant NSCLC in January 2021 and its approval was expanded to first-line treatment in June 2023. In February 2024, the FDA designated the combination of Laxaza and Librevant's intravenous (IV) formulation for priority review, and by August 2024, it was approved by the FDA as a treatment for EGFR mutation-positive NSCLC. As a result, the combination therapy of Laxaza and Librevant has become the first and only multi-target non-chemotherapy combination therapy that has demonstrated superiority over Tagrisso.
 
 J&J anticipates that the new drug could generate annual sales of up to $5 billion (about 6.6 trillion KRW), while Medical Market & Media estimates the sales potential of the combination therapy to be between $1 billion and $3 billion. With this approval, Yuhan Corporation will receive approximately 80 billion KRW in milestone payments from Janssen and will also earn additional royalties exceeding 10% of sales once commercialization begins.
 
 However, there are hurdles that Laxaza and Librevant must overcome to surpass Tagrisso, including dosing convenience and the risk of venous thromboembolism (VTE) side effects. While Tagrisso is an oral medication, Librevant is an IV formulation with a higher incidence of VTE-related side effects, necessitating monitoring during the first four months. J&J expects to address these challenges with the subcutaneous (SC) formulation of Librevant, which is being developed in collaboration with Halozyme. The SC formulation, which has already been submitted for FDA approval in June, is expected to reduce administration time from 5 hours to 5 minutes and improve side effects, potentially offering additional benefits. If the SC formulation of Librevant successfully resolves the issues of dosing convenience and VTE side effects, the combination therapy of Laxaza and Librevant could establish itself as the standard treatment in the global market.
 
 
 
 
< 출처 >
국가암정보센터, 「비소세포폐암」, <https://www.cancer.go.kr/lay1/program/S1T211C223/cancer/view.do?cancer_seq=4061&menu_seq=4065>.
국가암정보센터, 「비소세포폐암(치료현황)」, <https://www.cancer.go.kr/lay1/program/S1T211C223/cancer/view.do?cancer_seq=4061&menu_seq=20527143>.
김성균, 「외신도 주목한 '렉라자'…타그리소 아성 허물까 '주목'」, 『약사공론』, 2024-08-22 05:50:55,<https://www.kpanews.co.kr/article/show.asp?page=1&search_word=%EB%A0%89%EB%9D%BC%EC%9E%90&search_sdate=2022%2D09%2D03&search_edate=2024%2D09%2D03&idx=252787>.
송복규, 「‘年 로열티 3000억원’ 렉라자… 유한양행, R&D 고삐 더 세게 쥔다」, 『조선일보』,  2024.08.23.16:59<https://biz.chosun.com/science-chosun/bio/2024/08/23/EBUWZWXGRFDNRD75O2PGF6YJKI/?utm_source=naver&utm_medium=original&utm_campaign=biz>.
이덕규, 「‘리브리반트’+‘렉라자’ 폐암 치료제 FDA 승인」, 『약업신문』, 2024-08-21 11:24 05:10:51,<http://m.yakup.com/news/index.html?mode=view&cat=&nid=298343>.
최재경, 「'렉라자' FDA 허가 승인…국산 항암제 최초」, 『약사공론』, 2024-08-21 05:10:51,<https://www.kpanews.co.kr/article/show.asp?page=1&search_word=%EB%A0%89%EB%9D%BC%EC%9E%90&search_sdate=2022%2D09%2D03&search_edate=2024%2D09%2D03&idx=252762>.