TCR-T 치료제 ‘테셀라’ 고형암 치료에 새 지평을 열다

TCR-T 치료제 ‘테셀라’ 고형암 치료에 새 지평을 열다

 

 희귀 고형암의 일종인 활막육종(Advanced Synovial Sarcoma)에 대한 최초의 TCR-T(T cell receptor-modified T cells) 치료제가 등장했다. 미국 식품의약국(FDA)은 지난 2024년 8월 1일, 어댑티뮨 테라퓨틱스(Adaptimmune Therapeutics)의 MAGE-A4 지향 유전자 변형 T세포 면역치료제 '테셀라(TECELRA, afami-cel)'를 가속 승인했다고 발표했다. 적응증은 이전에 항암화학요법을 받은 적이 있고, HLA 항원 A*02:01P, -A*02:02P, -A*02:03P, -A*02:06P 양성이며, MAGE-A4(흑색종 관련 항원 A4) 항원 발현이 확인된 절제 불가능 또는 전이성 활막육종 성인 환자를 대상으로 한다. 
 
 활막육종은 악성세포가 발생해 신체 연조직에 종양을 형성하는 희귀암이다. 다양한 신체 부위에서 발생할 수 있으나 가장 일반적으로는 사지에 나타난다. 미국에서는 매년 약 1,000명의 환자가 진단되며, 30대 이하의 성인 남성에서 가장 빈번한 것으로 알려져 있다. 이러한 배경에서 새로운 치료 옵션의 탄생은 환자들에게 희소식이다.
 
 이번 승인은 면역 세포 치료제 개발 역사에도 중요한 이정표가 될 것으로 기대된다. 첫째는 테셀라가 FDA에서 승인된 최초의 TCR-T 치료제라는 점이다. TCR-T는 T세포 표면에 종양 특이적 항원을 인지할 수 있는 T세포 수용체를 발현하도록 조작하여 투여하는 면역 조절 세포치료제를 말한다. TCR-T는 기존에 혈액암 치료제로 승인받은 CAR-T 치료제와 제조 방법과 기전 측면에서 유사하다. 하지만 CAR-T는 암세포 표면 항원만을 타겟하는 것과 달리, TCR-T는 HLA에 의해 제시된 암세포 내부 항원까지도 표적화할 수 있어 혈액암뿐만 아니라 고형암 치료에 더 적합하다는 이점이 있다. 실제로 승인된 환자군에는 HLA에 대한 명시가 포함되어 있어 TCR-T의 특성이 잘 드러난다. 그러나 HLA는 개인마다 차이가 크기 때문에 치료제의 제조 및 설계 과정에서 복잡성이 증가하는 한계점도 지적된다. 
 
 둘째, 유전자 변형 T세포 치료제 중 최초로 고형암 대상으로 승인받아 더욱 주목받고 있다. 그간 유전자 변형 T세포 치료제는 혈액암 대상으로만 적용되어 왔으나, 암 항원이 특정되고 암 항원에 반응하는 T세포 수용체인 TCR을 클로닝하는 것이 기술적으로 가능해지면서 이러한 제약을 극복해 낸 것이다. 종양 특이적 서열은 세포 표면보다 세포 내에 훨씬 더 많이 존재하고 MHC(Major Histocompatibility Complex, 주조직적합복합체)에 제시되기 때문에, TCR-T는 더 넓은 적용 가능성을 갖는다.
 
 환자가 테셀라의 치료를 받기 위해서는 두 가지 조건을 동시에 충족해야 한다. 첫번째로, 암에 대한 조직 검사를 통해 MAGE-A4 항원을 발현하는지 확인해야 한다. 테셀라는 MAGE-A4라는 암항원을 인지한다. MAGE-A4는 다양한 종류의 고형암 세포에서 광범위하게 발현하는 단백질로 약물의 타겟이 될 수 있다. 두번째로, 테셀라는 HLA 항원 또한 인지하기 때문에 환자의 유전자 검사를 진행하여 환자의 HLA 변이형이 테셀라 치료에 적합한지 확인해야 한다. 검사를 통해 환자가 가진 고유의 HLA 항원이 유전자 조작을 통해 도입된 TCR과 짝을 이루는지 검토해야 한다. HLA 항원은 암의 여부와 무관하게 누구에게나, 어느 세포에나 발현하는 단백질이다. 다만 HLA의 유전자의 변이형이 아주 다양해서, 어떤 변이형을 가지느냐는 사람마다 다른데, 테셀라는 특정 변이형의 HLA를 인지한다.

 다음은 테셀라의 승인을 위해 북미지역에서 수행된 임상시험의 결과이다. 임상시험 참가자 대부분이 백인이었으며, 이들의 약 절반이 테셀라를 사용하기에 적합한 HLA 변이형을 가졌다. 또한, 테셀라에 적합한 HLA 변이형을 가진 사람들 중 약물의 효과가 나타난 환자는 43.2%였고, 평균 반응 기간은 약 6개월이었다.
 
 인종과 지역에 따라 HLA 변이형의 분포가 달라지는데, 동양인의 경우 테셀라에 적합한 HLA 변이형을 가진 사람들의 비율은 북미지역보다 낮아서, 세 명 중의 한 명도 되지 않는다. 이에 따라, MAGE-A4 발현과 HLA 적합성을 동시에 충족하는 활막육종 환자는 백인의 경우 4 명 중의 한 명, 한국인의 경우 6-7 명 중의 한 명 정도의 확률로 나온다고 계산된다. 
 
 이 점에서 본다면, 테셀라는 활막육종 환자들 중의 일부를 위한 치료제라고 판단된다. 그럼에도 불구하고, 테셀라는 기존의 항암 치료가 듣지 않거나 암이 전이될 정도로 진행한 환자들에게 항원의 적합성에 따라 치료의 가능성을 열어 준다는 점에서 의미를 가진다. 또한, 테셀라가 표적으로 삼는 MAGE-A4 항원은 여러 종류의 고형암에서 두루 나타나기 때문에, 항원 적합성을 모두 충족하는 다른 고형암 환자에게까지 치료 범위가 확대될 수 있다는 여지가 있다. 따라서 적응증을 확대하기 위한 테셀라의 임상시험 추이를 지켜볼 필요가 있다. 나아가 암의 종류를 근거로 치료하는 것을 넘어, 바이오마커(단백질이나 DNA, RNA, 대사 물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표)의 여부를 근거로 하여 치료하는 암종불문 광범위 항암제 개발의 가능성에 대해서도 지켜보면 좋을 것이다.
 
 
 
 

TCR-T Therapy 'Tessella' Opens a New Horizon in Solid Tumor Treatment

 

 The first T cell receptor-modified T cells (TCR-T) treatment for advanced synovial sarcoma, a rare type of solid cancer, has emerged. The U.S. Food and Drug Administration (FDA) announced on Aug. 1, 2024, that it accelerated the approval of "Tecelra (afami-cel)," a gene-modified T cell immunotherapy targeting MAGE-A4, developed by Adaptimmune Therapeutics. The indications are for adult patients with HLA(Human Leukocyte Antigen) antigens A*02:01P, -A*02:02P, -A*02:03P, -A*02:06P positive, and MAGE-A4 (melanoma-associated antigen A4) antigen expression. 
 
 Synovial sarcoma is a rare cancer in which malignant cells occur and form tumors in soft tissues of the body. It can occur in various body parts, but most commonly found in the limbs. In the U.S., about 1,000 patients are diagnosed every year, with the highest prevalence among adult males under 30. The emergence of this new treatment option is welcome news for patients.
 
 This approval is expected to mark an important milestone in the history of immune cell therapy development. First, Tecelra is the first TCR-T therapy approved by the FDA. TCR-T is an immune-modulating cell therapy that involves engineering T cells to express T-cell receptors that can recognize tumor-specific antigens. TCR-T is similar in manufacturing and mechanism to CAR-T therapies, which have already been approved for the treatment of blood cancers. Unlike CAR-T therapies that target only surface antigens on cancer cells, TCR-T can also target internal antigens presented by HLA, making it more suitable for treating solid tumors as well as hematologic cancers. The approved patient population includes specifications for HLA, highlighting the characteristics of TCR-T. However, since HLA varies greatly from individual to individual, it is also pointed out that there is a limitation in increasing complexity in the manufacturing and design process of treatments. 
 
 Second, it is noteworthy for being the first gene-modified T cell therapy approved for solid tumors. Until now, genetically modified T-cell therapies have been applied only to hematologic cancers. With advancements in technology allowing for the cloning of TCRs that respond to specific cancer antigens, these limitations have been overcome. TCR-T has wider applicability because tumor-specific sequences are present in cells much more than on cell surfaces and are presented to MHC(Major Histocompatibility Complex).
 
 For a patient to receive treatment with Tecelra, patients must simultaneously meet two conditions. First, a biopsy must confirm that the tumor expresses the MAGE-A4 antigen. Tecelra recognizes the cancer antigen MAGE-A4, a protein that is widely expressed in various types of solid tumor cells and can serve as a target for the drug. Second, since Tecelra also recognizes HLA antigens, genetic testing must be conducted to determine whether the patient’s HLA variant is suitable for Tecelra treatment. The test assesses whether the patient's specific HLA antigen pairs with the TCR introduced through genetic modification. HLA antigens are proteins expressed in every individual and in all cells, regardless of cancer. However, HLA genes have many variants, so each person’s HLA variant differs. Tecelra recognizes specific HLA variants.
 
 The following is the result of a clinical trial conducted in North America to secure approval for Tecelra. Most of the trial participants were white, and about half of them had an HLA variant compatible with Tecelra. Among those with compatible HLA variants, 43.2% responded to the drug, with an average response duration of about six months.
 
 The distribution of HLA variants varies by race and region. In the case of East Asians, the proportion of individuals with HLA variants suitable for Tecelra is lower than in North America, with less than one in three people being eligible. Consequently, the probability of synovial sarcoma patients meeting both MAGE-A4 expression and HLA compatibility criteria is about one in four for white patients and one in six to seven for Korean patients.
 
 From this perspective, Tecelra appears to be a treatment for only a subset of synovial sarcoma patients. Nevertheless, Tecelra holds significance because it opens up treatment possibilities based on antigen compatibility for patients whose cancer is unresponsive to conventional therapies or has metastasized. Furthermore, since the MAGE-A4 antigen targeted by Tecelra is widely expressed in various types of solid tumors, there is potential to expand the treatment scope to other solid tumor patients who meet the antigen compatibility criteria. Therefore, it is worth monitoring the progress of clinical trials aimed at expanding Tecelra’s indications. Additionally, we should also watch for the development of tumor-agnostic cancer therapies that target biomarkers, such as proteins, DNA, RNA, or metabolic substances.

 
 
 
< 출처 >

김수진,「2세대 TCR-T세포 치료제, 말기 고형암 치료한다」,『바이오타임즈』, 2023.04.20 16:59, <https://www.biotimes.co.kr/news/articleView.html?idxno=10518#:~:text=TCR%2DT%EC%84%B8%ED%8F%AC%EB%8A%94%20T,%EB%8A%94%20%ED%81%AC%EA%B2%8C%20%EC%A0%80%ED%95%B4%EB%A5%BC%20%EB%B0%9B%EB%8A%94%EB%8B%A4>.
성은아, 「고형암을 위한 유전자 조작 세포치료제 '테셀라(Tecelra)'」, 『팜뉴스』, 2024.08.29 06:00,<https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=249379>.
이우상, 「[Cover Story - part 2. FOCUS] T세포의 또 다른 얼굴…TCR-T, 그리고 TIL」,『한경』, 2022.01.21 09:55, <https://www.hankyung.com/article/202201111084i>.
정준엽,「FDA, 활막육종 유전자 치료제 '테셀라' 가속 승인… 고형암 최초 [팜NOW]」,『조선비즈』, 2024.08.05 18:46, <https://n.news.naver.com/article/346/0000078438?sid=103>.
허지윤,「미국 FDA, 고형암 첫 T세포 치료제승인」,『조선비즈』, 2024.08.05 14:56, <https://n.news.naver.com/article/366/0001009925?sid=101>.
『한입 바이오 뉴스』, 2024.08.17, <https://www.instagram.com/p/C-whZ0oy0k8/?igsh=MTVvdDczZmgydDJ4YQ>.
FDA.gov, 「Package Insert - TECELRA」, <https://www.fda.gov/media/180565/download?attachment>.