새롭게 떠오르는 비만치료제: '위고비'와 '마운자로' 어떤 약일까?

 일론 머스크가 확연히 달라진 몸으로 공식 석상에 나타나 기자가 그 비결을 묻자 비만치료제 ‘위고비’라고 대답해 화제가 되었다. 식욕을 억제하고 높아진 혈당을 낮추는 이 약은 비만치료제의 혁신이라 불리며 체중 감소에 있어서 압도적인 호응을 얻고 있다. ‘위고비’의 경쟁 제품인 ‘마운자로’도 높은 체중 감량 효능을 앞세우며 시장 진입을 앞두고 있다.

 어떻게 당뇨병 치료제가 비만치료제로도 사용될 수 있는지, 그 원리와 이 약들에 대해 더 자세히 알아보며 빠르게 성장하고 있는 비만치료제 시장의 전망을 예측해보고자 한다.

 

 

당뇨병 치료제는 어떻게 비만치료제가 될 수 있었을까?

 

 비만치료제 시장은 노보노디스크의 삭센다(성분명 Liraglutide) 출시 후 새로운 국면에 들어섰다. 원래 당뇨병 치료제로 개발되었던 Liraglutide가 임상시험 중 체중감소효과를 보인 것이 비만치료제 개발의 계기가 되었다. 이후 실시한 대규모 임상시험 SCALE에서 삭센다는 투여 1년 후 환자 체중의 9.2%를 감소시켰고, 체중 감량 유지효과도 증명하였다. 기존에 비만치료를 위해 처방되었던 향정신병 약제보다 안전성 또한 뛰어나 세계 비만치료시장 점유율 1위를 차지하게 되었다. 삭센다로 비만 치료 시장에서 큰 성공을 거둔 노보노디스크는 후속약물로 투약편의성을 개선한 위고비(성분명 Semaglutide)를 개발, 이에 릴리는 GLP-1/GIP 수용체 이중작용제(dual-agonist)인 마운자로(성분명 Tirzepatide)를 개발하며 새로운 경쟁구도를 형성하게 되었다.

 

세 치료제(삭센다, 위고비, 마운자로)가 당뇨병 치료제이자 비만치료제로도 적응증을 획득한 것은 GLP-1(Glucagon-like peptide 1)과 관련이 있다. 세 치료제는 모두 GLP-1 유사체로 내인성 GLP-1에 비해 체내에서 쉽게 분해되지 않으며 GLP-1과 유사한 기능을 한다. GLP-1은 Incretin 호르몬 중 하나로, 음식을 섭취하거나 혈당이 상승하면 소장의 L세포에서 분비된다. GLP-1은 췌장의 GLP-1 수용체에 결합해 인슐린 분비를 증가시키고 글루카곤의 분비는 억제하여 혈당을 낮춰 제 2형 당뇨병 치료에 효과가 있다. 또한 GLP-1은 시상하부에 작용해 포만감을 유발하고 식욕을 촉진하는 뉴런인 NPY/AgRP를 억제하여 체중 감소 효과를 보인다. 바로 이 기전에 의해 GLP-1 유사체가 비만치료제로도 작용할 수 있는 것이다.

 

 특히 마운자로는 GLP-1/GIP 수용체 이중 작용제로 GIP(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide) 수용체에도 작용해 인슐린 분비를 촉진시킨다. GIP 작용제(agonist) 단독으로 작용하면 혈당이 낮을 때는 오히려 글루카곤의 분비도 촉진되지만 마운자로는 GLP-1 작용제가 이를 상쇄하고 더 뛰어난 혈당 및 체중 감량 효과를 일으킨다.

 

 릴리에서 진행한 3상 임상시험 SURMOUNT-1에서 마운자로의 최대용량인 15mg을 투약했을 때 체중이 평균 20% 이상 감소하는 것을 볼 수 있었다. 릴리는 최근 위고비와의 직접비교임상시험(head-to-head)을 시작하였음을 밝혔으며, 이는 위고비와의 경쟁에서 우위를 점하기 위한 움직임으로 해석된다.

 

 

위고비와 마운자로, 보험 적용 문제는 어떻게 될까?

 

 그렇다면 위고비, 마운자로의 보험 적용 문제는 어떻게 전망될까? 기존 비만치료제에 대해 살펴보면 어느 정도 예측이 가능하다. 최근 비만은 일종의 질환으로써 여겨진다. 전문가들은 비만을 다양한 만성 대사 질환의 이환율 및 사망률을 높이는 전문적 치료가 필요한 대상으로 보고 있다. 또한, 비만으로 인한 개인의 신체적∙심리적 문제뿐 아니라, 그로 인한 사회경제적 비용까지 해결이 필요하다는 입장이다. 그에 반해 비만 환자들은 진료와 처방에 어려움을 느끼고 있는데, 이는 비만치료제의 비보험 문제가 큰 비중을 차지한다. 현재 국내 시판 중인 비만치료제는 모두 보험이 적용되지 않아 비만환자 10명 중 3명이 경제적 부담으로 인해 처방을 중단하고 있다. 이에 분당서울대학교병원 임수 교수는 급여대상을 고도 비만 환자로 좁히더라도 치료제에 건강보험을 적용한다면 환자들에게 큰 도움이 될 것이라는 의견을 내기도 했다.

 최근 서구권을 중심으로 비만 치료를 급여화하는 국가들이 늘어나고 있다. 영국의 경우, 위고비에 국민건강보험 급여 적용을 권고하기도 했다. 이처럼 많은 환자들이 혜택을 볼 수 있도록 비만 치료 급여화 문제 역시 하루 빨리 해결되어야 하는 주제가 아닐까 싶다.

 

한편, 식품의약품안전처(이하 식약처)는 최근 위고비(제품명 위고비프리필드펜)를 성인 환자의 체중 감량 및 체중 유지를 포함한 칼로리 저감 식이요법, 신체활동 증대 보조 목적으로 시판을 허가했다. 한국노보노디스크 관계자에 따르면 위고비의 급여 평가 및 약가협상에 6개월 정도의 시간이 소요될 것으로 보인다. 따라서 2023년 내에 국내 시장에 출시될 것으로 점치고 있다. 마찬가지로 마운자로의 경우에도, 식약처는 최근 릴리의 ’마운자로프리필드펜‘의 국내 허가 절차에 돌입한 것으로 알려졌으며 내년에 국내 출시될 것으로 보인다.

 

 

위고비와 마운자로 말고 다른 비만치료제는 무엇이 있을까?

 

위고비와 마운자로 이외에 현재 국내에서 사용허가를 받은 비만치료제로는 GLP-1 유사체인 삭센다Ⓡ, Norepinephrine계 약물인 큐시미아Ⓡ, 지방 소화흡수 억제제인 제니칼Ⓡ등이 있다.

 

1. 삭센다Ⓡ (SaxendaⓇ, Liraglutide)

삭센다는 현재 비만치료제 시장에서 매출 1위를 차지하고 있는 약으로, GLP-1 수용체를 활성화시키는 GLP-1 유사체이다. 기존에 당뇨병 치료제로 사용되던 빅토자Ⓡ (Victoza)의 용량을 높여 비만치료제로 승인을 받았으며 체내에서 합성되는 GLP-1에 비해 장시간 작용한다는 특징을 갖고 있다. 이는 BBB (혈관-뇌 장벽) 통과 후 시상하부에 작용하여 포만감을 유발하고 식욕 촉진 뉴런을 억제해 식욕을 감소시킨다. 위고비와 동일한 GLP-1 유사체지만 주 1회 투여하는 위고비에 반해 반감기가 짧아 1일 1회 투여해야 한다는 단점이 있다.

 

2. 큐시미아Ⓡ (QsymiaⓇ, Phentermine/Topiramate)

 큐시미아는 삭센다에 이어 비만치료제 시장에서 매출 2위를 차지하는 약으로 단기 식욕억제제인 Phentermine과 신경 치료제인 Topiramate의 복합제이다. Phentermine 단독 사용에 비해 Topiramate 병용 시 보여지는 상승 효과를 통해 저용량에서도 높은 효과를 얻을 수 있다.

 Phentermine은 Amphetamine과 유사한 화학구조를 가지며 신경 세포에서 Norepinephrine, Serotonin, Dopamine의 분비를 촉진하여 시상하부의 공복 지각을 억제함으로써 식욕 억제 작용을 나타낸다. 또한 중추신경계 외부에서는 Norepinephrine, Epinephrine의 분비 자극을 통해 지방질의 분해를 촉진한다.

 Topiramate는 뇌전증 치료, 편두통 예방에 사용되는 약으로 체중 감소 관련 기전은 밝혀지지 않았지만 포만감과 에너지 소비량을 증가시켜 체중 감소 효과를 나타낸다.

 

3. 제니칼Ⓡ (XenicalⓇ, Orlistat)

 제니칼은 장에서 지방 흡수를 억제하여 체중 감량을 돕는 약이다. 중성 지방과 유사한 구조를 가지고 있어 지방 분해 효소인 Lipase에 결합하여 지방 분해 작용을 억제한다. 따라서 섭취된 일부 지방을 소화 흡수 시키지 않고 배출시킴으로써 체중 감량 효과를 나타낸다. 섭취하는 음식의 구성 성분에서 지방 차지 비율이 높을수록 더 큰 효과가 나타난다.

 

 

비만치료제의 미래

 

 비만은 당뇨, 고혈압 등의 다양한 합병증을 일으킬 수 있는 원인 중 하나이며 현대인이 갖고 있는 고질적인 질환이다. 따라서 비만치료제 시장은 폭발적으로 성장할 가능성이 높다. 데이터 및 분석 회사인 글로벌데이터의 자료에 따르면, 7대 시장(미국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국, 일본)에서 비만치료제 시장은 2031년 371억 달러로 급성장할 것으로 예상된다. 또한 위고비와 마운자로 뿐만 아니라 더 우수한 효능의 비만치료제들이 개발되고 있다. 위고비, 마운자로를 선두로 GLP-1 수용체 작용 파이프라인이 우세하며 이를 바탕으로 다양한 약물들이 개발되고 있다. GLP-1 단일 작용에서 확장하여 이중, 삼중 작용제 메커니즘도 도입되고 있는 상황이다. 노보노디스크의 카그리세마(Cagrisema)는 GLP-1과 아밀린 유사체에 표적하는 이중 작용제이며 현재 임상 2상이 완료되었다. 릴리의 오포글리프론(orforglipron)도 첫 삼중 작용제로서 3상 임상이 시작된 상태이다.

 

 작용 메커니즘뿐만 아니라 제형 변경의 움직임도 나타나고 있다. 현재 승인된 대부분의 비만치료제는 주사제형이다. 노보노디스크는 자사의 경구용 비만 치료제가 22일 임상 3상 시험에서 주사제만큼의 효과를 보였다고 발표하였다. 세마글루티드의 경구용 제형이 체중을 15~17% 감소시킨 것이 확인되었고, 환자들의 복약 편의성을 늘릴 뿐만 아니라 비만치료제 시장의 크기도 더 확장할 것으로 전망된다.

 

국내의 경우 한미약품이 비만치료제 개발을 앞장서고 있으며 GLP-1 치료제 ‘에페글레나타이드’는 임상 3상을 마친 상태이다. LG 화학, 유한양행, 광동제약, 휴메딕스, 펨트론 등의 제약회사도 비만∙당뇨 치료제 개발에 박차를 가하고 있다.

 

하지만 아직 비만치료제와 관련하여 해결되어야 할 과제가 남아있다. 한국바이오협회는 복용기간, 약물반응률, 비싼 약가, 과체중-건강 인과성 논란 등을 문제점으로 제시했다. 비만치료제를 초기에 사용할 경우 효과적으로 체중을 감량할 수 있지만, 복용 중단 시 체중 감소량의 3분의 2를 회복하는 등 장기적인 체중 유지에 문제점이 드러났다. 따라서 비만치료제를 평생 복용 여부가 문제가 되고 있다. 그리고 2형 당뇨병 환자가 정상인에 비해 비만치료제의 약물반응률이 낮은 것으로 나타났으며 이에 관해 추가적인 임상연구가 필요하다. 또한 약가의 경우 위고비의 한달치 가격은 1350달러, 한화로 약 170~200만원 정도이며 비싼 가격으로 인해 아직은 환자의 부담이 큰 편이다. 심지어 미국의 보험사에서는 비만치료제가 ‘허영심 마약(vanity drugs)’로 여겨져 보험 처리가 되고 있지 않은 상태이다. 이로 인해 미국에서는 모조약과 관련된 여러 사회적 문제가 발생하고 있다. 그리고 비만, 즉 과체중 상태를 해결하기 위한 방법으로 약물이 제시됨으로써 과체중과 건강 사이의 연관성을 과도하게 부각시킬 수 있다는 의견도 존재한다. 과체중 이외의 건강과 관련된 다른 요소를 고려하지 않게 만든다는 것이다.

 

 비만치료제는 확실히 효과적인 약물이라고 말할 수 있다. 하지만 약물 복용과 함께 적절한 생활습관을 유지하게 만드는 노력이 수반되어야 한다. 약물 투여만이 비만의 해결책이 될 수는 없기 때문이다. 개인의 유전적, 생리적, 심리적 요인 등을 고려한 ‘맞춤형 접근’ 또한 비만치료제의 개발 방향이 될 수 있다. 아직 해결해야할 과제가 남아있지만 지속적인 연구와 접근법의 혁신이 이루어진다면 효과적이고 안전한 비만치료제의 개발이 더욱 가속화될 수 있을 것이다.

 

Emerging Obesity Drugs: What are the 'Wegovy' and 'Mounjaro'?

Elon Musk appeared in public with a clearly changed body and when a reporter asked him the secret, he answered "Wegovy," an obesity treatment, which made headlines. The drug, which suppresses appetite and lowers elevated blood sugar, is called an innovation in obesity treatments and is gaining overwhelming popularity in weight loss. "Mounjaro," a competitive product of "Wegovy," is also set to enter the market with great weight loss effects.

We would like to learn more about how diabetes treatments can also be used as obesity treatments and the principles and the prospects of the rapidly growing obesity treatment market.

 

 

How did diabetes treatments become obesity treatments?

The obesity treatment market has entered a new phase after the launch of NovoNordisk's Saxenda (Liraglutide). Liraglutide, which was originally developed as a treatment for diabetes, showed a weight loss effect during clinical trials, which served as an opportunity for the development of obesity treatments. In the subsequent large-scale clinical trial SCALE, Saxenda reduced 9.2% of the patient's weight after one year of administration and proved the weight loss maintenance effect. It is also superior in safety than psychotropic drugs previously prescribed for obesity treatment, ranking first in the global obesity treatment market. NovoNordisk, which has achieved great success through Saxenda obesity treatment market, developed Wegovy (Semaglutide) with improved administration convenience as a follow-up drug and Lily developed a GLP-1/GIP receptor double agent (Tirzepatide) to form a new competitive structure.

The fact that the three treatments (Saxenda, Wegovy, and Mounjaro) have also obtained indications as diabetes treatments and obesity treatments is related to GLP-1 (Glucagon-like peptide 1). All three treatments are GLP-1 analogs that do not decompose easily in the body compared to endogenous GLP-1 and function similar to GLP-1. GLP-1 is one of the Incretin hormones and is secreted by L-cells in the small intestine when food is consumed or blood sugar rises. GLP-1 binds to the GLP-1 receptor in the pancreas to increase insulin secretion and suppress glucagon secretion, lowering blood sugar, which is effective in treating type 2 diabetes. In addition, GLP-1 acts on the hypothalamus, causing satiety, and inhibits NPY/AgRP, a neuron that promotes appetite, showing a weight loss effect. By this mechanism, GLP-1 analogs can also act as obesity treatments.

 

In particular, the Mounjaro is a GLP-1/GIP receptor double agonist that acts on the GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide) receptor to promote insulin secretion. The GIP agonist alone promotes the secretion of glucagon when blood sugar is low, but the GLP agonist offsets it and causes better blood sugar and weight loss effects.

Phase 3 clinical trials conducted in Lily showed an average weight loss of more than 20% when 15mg, the maximum dose of Maunjaro, was administered. Lily recently revealed that they has started a head-to-head clinical trial with Wegovy, which is interpreted as a move to gain an upper hand in competition with Wegovy.

 

 

With Wegovy and Mounjaro, what will happen to insurance coverage issues?

So, what is the prospect of insurance coverage for Wegovy and Mounjaro? If you look at existing obesity treatments, you can predict to some extent. Recently, obesity is considered a kind of disease. Experts believe that obesity requires professional treatment to increase the morbidity and mortality of various chronic metabolic diseases. In addition, it is said that it is necessary to solve not only individual physical and psychological problems caused by obesity, but also socioeconomic costs. On the other hand, obese patients feel difficulty in treatment and prescription, which accounts for a large portion of the non-insurance problem of obesity treatments. Currently, all obesity treatments on the domestic market are not covered by insurance in Korea, so three out of 10 obese patients are suspending prescriptions due to financial burdens. In response, Professor Lim Soo of Seoul National University Bundang Hospital suggested that even if the insurance benefit target is narrowed down to highly obese patients, applying health insurance to treatments would be of great help to patients. Recently, more and more countries are paying for obesity treatment, especially in the West. In the case of the UK, it was also recommended to apply national health insurance benefits to Wegovy. The issue of obesity treatment benefits should also be resolved as soon as possible so that many patients can benefit.

 

Meanwhile, the Ministry of Food and Drug Safety recently approved the Wegovy for the purpose of assisting in calorie-reducing diet and physical activity, including weight loss and weight maintenance of adult patients. According to an official from NovoNordisk Korea, it is expected to take about six months to evaluate and negotiate Wegovy's drug price. Therefore, it is expected to be released in the domestic market within 2023. Similarly, in the case of Mounjaro, the Ministry of Food and Drug Safety is known to have recently entered the domestic approval process for Lily's Mounjaro and is expected to be released in Korea next year.

 

 

What other Anti-obesity drugs are there other than Wegovy and Mounjaro?

 

In addition to Wegovy and Mounjaro, anti-obesity drugs(obesity treatments) currently licensed in Korea include Saxenda,(GLP-1 analog), Qsymia,(norepinephrine drug), and Xenical(fat digestive absorption inhibitor)

 

1. SaxendaⓇ (Liraglutide)

Saxenda is currently the No. 1 drug in the obesity treatment market and is a GLP-1 analog that activates the GLP-1 receptor. It has been approved as an obesity treatment by increasing the dose of Victorza, which was previously used as a treatment for diabetes, and has a characteristic that it acts longer than GLP-1 synthesized in the body. This acts on the hypothalamus after passing BBB (vascular-brain barrier), causing satiety, and reduces appetite suppressing appetite-promoting neurons. Although it is the same GLP-1 analog as Wegovy, it has the disadvantage of having to be administered once a day due to its short half-life compared to Wegovy, which is administered once a week.

 

2. QsymiaⓇ (Phentermine/Topiramate)

Qusimia is the second-largest drug in the obesity treatment market after Saxenda, and is a combination of Phentermine, a short-term appetite suppressant, and Topiramate, a neuro-treatment. Compared to the use of Phentermine alone, a high effect may be obtained even at a low dose through the synergistic effect shown in combination with topiramate.

Phentermine has a similar chemical structure compared to Amphetamine and exhibits appetite inhibition by promoting the secretion of norepinephrine, serotonin, and dopamine from nerve cells. In addition, outside the central nervous system, it promotes the decomposition of lipids through secretory stimulation of Norepinephrine and Epinephrine.

Topiramate is a drug used to treat epilepsy and prevent migraines, and although the mechanism related to weight loss has not been identified, it shows the effect of weight loss by increasing satiety and energy consumption.

 

3. XenicalⓇ (Orlistat)

Xenical is a drug that helps lose weight by suppressing fat absorption in the intestines. It has a structure similar to neutral fat and inhibits lipolysis by binding to lipase, a lipolytic enzyme. Therefore, it shows the effect of weight loss by discharging some of the fat consumed without digesting and absorbing it. The higher the fat charge ratio in the components of the food consumed, the greater the effect.

 

 

The Future of Obesity Drugs

 

Obesity is one of the causes of various complications such as diabetes and hypertension and is a chronic disease that modern people have. Therefore, the obesity treatment market is likely to grow explosively. According to data from global data, the obesity treatment market is expected to grow rapidly to $37.1 billion in 2031 in the seven major markets (US, France, Germany, Italy, Spain, the UK and Japan). In addition, more effective obesity treatments are being developed, as well as Wegovy and Mounjaro. The GLP-1 receptor action pipeline is dominant, led by Wegovy and Mounjaro, and various drugs are being developed based on this. Double and triple agent mechanisms are also being introduced by expanding from GLP-1 single action. NovoNordisk's Cagrisema is a dual agent targeted to GLP-1 and amylin analogs and has now completed phase 2 clinical trials. Lily's Orforglipron is also the first triple agent, and phase 3 clinical trials have begun.

 

Not only the mechanism of action, but also the movement of formulation change is appearing. Most currently approved obesity treatments are injectable. NovoNordisk announced that its oral obesity treatment was as effective in a phase 3 clinical trial. It has been confirmed that the oral formulation of Semaglutide has reduced weight by 15~17%, and it is expected not only to increase the convenience of medication for patients, but also to expand the scale of the obesity treatment market.

 

In Korea, Hanmi Pharmaceutical is leading the development of obesity treatments, and the GLP-1 agonist, Efeglenatide has completed phase 3 clinical trials. Pharmaceutical companies such as LG Chem, Yuhan Corporation, Kwangdong Pharmaceutical, Humedix, and Pemtron are also accelerating the development of obesity and diabetes treatments.

 

However, there are still challenges to be solved in relation to obesity treatments. The Korea Bio Association suggested the duration of use, drug reaction rate, expensive drug price, and controversy over overweight-health causality as problems. Early use of obesity treatments can effectively lose weight, but problems in maintaining long-term weight have been revealed, such as recovering two-thirds of the weight loss when taking them. Therefore, it is a question of whether to take obesity treatments for the rest of life. In addition, it was found that patients with type 2 diabetes had a lower drug response rate of obesity treatments than normal people, and further clinical research is needed. In the case of drug prices, the monthly price of Wegovy is $1,350 and the price still puts a heavy burden on the patient. Even in the U.S. insurance companies considered obesity treatments as "vanity drugs," so they are not being covered by insurance. As a result, various social problems related to imitation drugs are occurring in the United States. In addition, there is an opinion that drugs can excessively highlight the relationship between overweight and health by being presented as a way to solve obesity. It makes you not consider other health-related factors other than overweight.

 

Obesity drugs are certainly effective drugs. However, along with taking drugs, efforts should be accompanied to maintain proper lifestyle habits because drug administration cannot be the only solution to obesity. A 'customized approach' considering individual genetic, physiological, and psychological factors can also be a direction for the development of obesity treatments. There are still challenges to be solved, but the development of effective and safe obesity treatments can be further accelerated if continuous research and innovation in approaches are made.