제약업계가 주목하는 비알코올성 지방간염(NASH) 치료제

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지방간염의 원인, ‘알코올’이 아닐 수 있다?

 

 지방간염의 주 원인은 알코올 섭취라고 생각하기 쉬우나 그렇지 않은 경우도 있다. 지방간염 중에서도 알코올과 무관한 ‘비알코올성 지방간염’과 국내 제약사들의 치료제 개발 현황에 초점에 맞추어 알아보고자 한다.

 

 비알코올성 지방간염(Non-alcoholic steatohepatitis, NASH)이란 다량의 알코올 섭취가 아닌 다른 요인으로 인해 간세포에 지방이 축적되면서 염증이 발생하고 조직 손상을 일으키는 질환이다. 비알코올성 지방간염(이하 NASH)의 발병 원인은 알코올 섭취보다는 고지방 식사, 과식 또는 운동 부족 등 건강하지 않은 생활 습관이다. NASH는 일반적인 지방간과 달리 악화되면 간경변증, 더 나아가 간암으로 이어질 수 있어 더욱 주의가 필요하다. 특히 질병의 발병 기전이 복잡하고 그 양상 또한 다양해서 치료제의 표적을 특정화하기 어렵고 현재까지 치료제가 개발되지 않은 미개척 분야로 남아있다. 해마다 비알코올성 지방간염을 앓는 환자수가 증가하는 상황에서 미충족 수요(Unmet needs)를 해결하기 위해 전세계의 제약사들이 치료제 개발에 속도를 올리고 있으며, NASH 치료제 시장 규모는 2030년 약 30조원에 이를 것으로 전망되고 있다.

 

다양한 제약회사들의 NASH 치료제 개발 현황

 

 NASH 치료제 개발의 선두를 달리고 있는 제약회사는 현재 글로벌 임상 3상을 진행하고 있는 미국의 Madrigal과 이스라엘의 Galmed이다. Madrigal의 ‘레스메티롬’은 THR(Thyroid hormone receptor)-β 작용제로, 간염으로 인해 THR-β가 분해되어 간기능 손상을 유발하는 것을 방지한다. Galmed의 ‘아람콜’은 간 내의 지방 축적 및 섬유화와 관련된 SCD1(Stearoyl-CoA desaturase 1)를 부분적으로 억제하여 NASH를 개선할 수 있다. 두 신약 후보물질 모두 임상에서 긍정적인 결과를 나타내고 있어 최초의 NASH 치료제가 탄생할 수 있을지 기대를 모으고 있다.

 

 해외뿐만 아니라 국내에서도 NASH 신약 타이틀을 확보하기 위해 연구개발에 박차를 가하고 있다. 국내 제약사에서 개발 중인 NASH 치료제로는 한미약품의 ‘LAPS-GLP/GCG’, 유한양행의 ‘YH25724’, 일동제약의 ‘ID119031166M’, 그리고 LG 화학의 ‘LG203003’이 있다.

 

1. 한미약품의 LAPS-GLP/GCG

 

 국내 NASH 신약 개발 단계에서 가장 앞서고 있는 치료제는 한미약품의 LAPS-GLP/GCG이다. 이는 GLP-1과 GCG receptor가 LAPSCOVERY라는 기술을 통해 특정 위치에 결합한 형태이다. GLP-1은 식욕을 감소시켜서 간 내에 지방이 축적되는 것을 억제하고, 염증 반응을 감소시키며 지방 생성을 억제한다. 이번 신약 개발에 이용된 한미의 기술인 LAPSCOVERY는 ‘Long Acting Protein/ Peptide Discovery Platform Technology’의 줄임말로, 단백질 의약품의 반감기를 늘릴 수 있다. 특히 이 약물은 신장 여과가 감소되고, FcRn(neonatal Fc receptor) 결합을 통해 재활용 되므로 생체이용률이 개선될 수 있다. 신약의 안전성과 약동학을 평가하는 임상 1상 결과 약동학적 profile이 오래 유지되었고 심각한 이상 반응이 나타나지 않았다. 현재는 MSD에 기술 수출하여 임상 2상을 진행 중이며, 유효한 데이터가 확보될 것으로 기대된다.

 

2. 일동제약의 ID119031166

 

 일동제약의 ID119031166은 강력한 비스테로이성 FXR(Farnesoid X receptor) 작용제이다. FXR은 담즙산과 지질 대사에 연관된 약물의 타겟으로, 간에서 FXR이 활성화되면 SHP(Small heterodimer partner)가 활성화된다. 활성화된 SHP는 담즙산의 합성 속도에 영향을 주는 CYP7A1을 저해한다. 또한 FXR이 담즙산 배설 펌프를 활성화해 담즙산의 배출을 촉진하고, 염증성 사이토카인을 억제하기도 한다. 장에서는 아세포 FGF-19(Fibroblast growth factor-19)의 발현을 조절하여 CYP7A1을 조절한다. 이러한 기전을 통해 작용하는 ID119031166의 비임상시험 결과, NASH 동물모델에서 우수한 효능이 나타났을 뿐만 아니라, ALT/AST와 LDL-C의 혈장 수준도 유효농도에서 크게 변화하지 않았다. 일동제약의 ID119031166는 지난 7월에 미국 FDA로부터 임상 1상의 승인을 받았으며, 2023년 임상 1상 완료를 목표로 하고 있다.

 

3. 유한양행의 YH25724

 

 유한양행의 YH25724는 immunoglobulin Fc 영역에 GLP-1와 FGF21이 결합된 형태이다. FGF21은 지방분해 호르몬으로, 인슐린 민감성과 지방 대사를 향상하고 항섬유화 효과를 지니는 대사 조절자 역할을 한다. GLP-1과 FGF21의 활성이 제넥신의 지속형 Hybrid Fc 기술과 유한양행의 자체 단백질 엔지니어링 기술을 통해 안정적으로 항체(Immunoglobulin)에 결합하였기에, 투여 간격을 일주일까지 증가시킬 수 있다는 장점이 있다. 또한 지방간 감소와 항섬유화 효과 두 가지를 모두 보이기 때문에, FDA(미국식품의약국)와 EMA(유럽의약품기구) 기준을 충족할 것으로 기대된다. YH25724는 베링거인겔하임에 기술이전을 한 후 임상 1상을 진행 중이다.

 

Non-alcoholic steatohepatitis treatment attracting attention from the pharmaceutical industry

The cause of steatohepatitis may not be ‘alcohol’?

 

 It is easy to think that the main cause of fatty hepatitis is alcohol consumption, but in some cases, it is not. In this article, we will focus on ‘non-alcoholic steatohepatitis’ that is not related to alcohol, and also on the current status of drug development by domestic pharmaceutical companies.

 

 Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is a disease that causes inflammation and tissue damage due to fat accumulation in liver cells caused by factors other than drinking. Non-alcoholic steatohepatitis (hereinafter referred to as NASH) mainly results from unhealthy lifestyle habits such as a high-fat diet, overeating, or lack of exercise rather than drinking. Unlike general fatty liver, if it worsens, NASH can lead to cirrhosis and moreover, develop into liver cancer, so more caution is needed. In particular, it is difficult to specify the target of the treatment because the mechanism of the onset is complicated and the pattern is also diverse, and NASH remains an unexplored field where the treatment has not been developed so far. With the number of patients suffering from NASH increasing every year, pharmaceutical companies around the world are accelerating the development of treatments to address unmet needs, and the NASH treatment market is expected to reach about 30 trillion won by 2030.

 

Current status of NASH treatment development in various pharmaceutical companies

 

 The leading pharmaceutical companies in the development of NASH treatments are Madrigal of the United States and Galmed of Israel, currently conducting phase 3 of global clinical trials. Madrigal's 'Resmetirom' is a thyroid hormone receptor(THR)-β agent that prevents the damage to liver function resulting from the breakdown of THR-β due to hepatitis. Galmed's 'Aramchol' can improve symptoms of NASH by partially inhibiting SCD1(Stearoyl-CoA desaturase 1) associated with fat accumulation and fibrosis in the liver. Both new drug candidates show positive results in clinical trials, raising expectations on whether the first NASH treatment can be developed.

 

 Research and development are being accelerated to secure the title of the new NASH drug not only overseas but also in Korea. NASH treatments under development by domestic pharmaceutical companies include LAPS-GLP/GCG of Hanmi Pharmaceutical, YH25724 of Yuhan, ID119031166M of Ildong Pharmaceutical, and LG203003 of LG Chem.

 

1. Hanmi Pharmaceutical’s LAPS-GLP/GCG

 

 Hanmi Pharm's LAPS-GLP/GCG is the most advanced treatment in the domestic NASH drug development phase. This is a site-specific conjugation of GLP-1 and GCG receptors using LAPSCOVERY technology. GLP-1 suppresses the accumulation of fat in the liver by reducing appetite, reduces inflammatory responses and suppresses lipogenesis. LAPSCOVERY, a technology of Hanmi used in the development of this new drug, is an abbreviation for ‘Long Acting Protein/Peptide Discovery Platform Technology’, which can increase the half-life of protein drugs In particular, this drug may have reduced renal filtration and improved bioavailability as it is recycled through FcRn (neonatal Fc receptor) binding. As a result of a Phase 1 clinical trial evaluating the safety and pharmacokinetics of a new drug, the pharmacokinetic profile was maintained for a long time without serious ‘treatment adverse events (TEAEs)’. A Phase 2 clinical trial is currently underway by exporting the technology to the MSD, with valid data expected.

 

2. Ildong Pharmaceutical’s ID119031166

 

 The ID119031166 from Ildong Pharmaceutical is a potent non-steroidal FXR (Farnesoid X receptor) agonist. This FXR is the target of a drug involved in bile acid and lipid metabolism, and when FXR is activated in the liver, a small heterodimeric partner (SHP) is activated. Activated SHP inhibits CYP7A1, thereby affecting the rate of bile acid synthesis. In addition, FXR activates the bile acid excretion pump, promotes bile acid excretion, and inhibits inflammatory cytokines. The gut regulates CYP7A1 by regulating the expression of fibroblast growth factor-19 (FGF-19) cells. As a result of the non-clinical trial results of ID119031166 acting through this mechanism, not only did it show excellent efficacy in NASH animal models, but there were no significant changes in plasma levels of ALT/AST and LDL-C at effective concentrations. Ildong Pharmaceutical's ID119031166 was approved by the U.S. FDA for a Phase 1 clinical trial in July, with the goal of completing the Phase 1 clinical trial in 2023.

 

3. Yuhan’s YH25724

 

 Yuhan's YH25724 is a form of GLP-1 and FGF21 bound to the Fc region of immunoglobulins. FGF21 is a lipolytic hormone that acts as a metabolic regulator with anti-fibrotic effects, improving insulin sensitivity and lipid metabolism. Since the activities of GLP-1 and FGF21 are stably combined with the antibody through Genexine's long-acting Hybrid Fc technology and Yuhan's own protein engineering technology, the dosing interval is extended to 1 week. In addition, it is expected to meet FDA (Food and Drug Administration) and EMA (European Medicines Agency) standards as it has been shown to reduce fatty liver and anti-fibrosis. After the technology was transferred to Boehringer Ingelheim, a Phase 1 clinical trial is underway.

 

[참고문헌]

1) Image by Freepik

2) 대한간학회 “비알코올성 지방간”, https://www.kasl.org/general/disease/index4.php

3) 감성균, “'성공하면 대박' NASH 시장 '누가 먼저 성공할까'”, 약사공론, 2022.08.01

4) https://www.madrigalpharma.com/our-programs/resmetirom/

5) https://www.hanmi.co.kr/hanmi/handler/Rnd-ProjectLapscovery

6) Kang J, Kim J‐H, Yi J, et al, “The ultra‐long acting LAPSGLP/GCG dual agonist, HM12525A, demonstrated safety and prolonged pharmacokinetics in healthy volunteers: a phase 1 first‐in‐human study”, ‘Diabetologia’, 2015.

7) https://kind.krx.co.kr/external/2021/11/15/001415/20211115002932/11013.htm

8) Kim D-H, et al, “SAT-350-YH25724, a novel long-acting GLP-1/FGF21 dual agonist, exhibits marked anti-fibrotic effects in different experimental models of liver fibrosis”, ‘Journal of Hepatology’, 2019.

9) https://www.yuhan.co.kr/Research/PipeLine/

10) 선모은, “국내 제약사, 30조원 규모 글로벌 NASH 치료제 시장 정조준”, 이코노미스트, 2022.08.08