Autophagy Controlled by Enzyme CARM1 in Nucleus

 

 

 

 

 

 

덕성14 박소현

 

2016년 노벨 생리의학상은 자가포식(Autophage)을 연구한 일본 도쿄공업대 오스미 요시노리 명예교수에게 돌아갔다. 체내 항상성을 유지하는 오토파지 기능에 문제가 생겼을 경우 파킨슨병이나 제 2형 당뇨와 같은 노인성 질병과 노화, 암 등이 발병될 수 있다고 밝혀지면서 이를 이용한 신약 개발에도 박차를 가할 것으로 예상된다.

 

*자가포식이란?

 

 

 

자가포식은 불필요한 세포 내 단백질이나 손상된 세포내 소기관을 분해하는 것이다. 영양분 결핍, 대사성 스트레스, 감염, 노화, 암, 퇴행성 뇌질환 발병 등의 신호에 대해 세포의 생존과 항상성 유지를 위해 활성화된다. 특히 세포가 영양분 결핍 상황에 노출되었을 경우 자가포식 과정을 통해 세포 내 불필요한 소기관을 분해하여 에너지원으로 재생산시키고 체내의 다양한 스트레스를 극복하는 기능을 수행한다.

 

*자가포식 연구

 

 

 

서울대학교 백성희 교수 연구진은 자가포식을 조절하는 신호를 발견하는 연구를 진행했으며 이 연구는 Nature지에 게재되었다. 핵 내에서 일어나는 유전자 발현과 전사 조절에 대한 연구를 통해 전사 조절 기전에 핵심적인 단백질을 발견하면서 오토파지 조절에 필수적인 신호전달 경로를 표적으로 하는 치료제 개발이 가능할 것으로 기대했다.

 

핵 내에서 히스톤 단백질의 후성유전적 조절이 그 방법이었다. 히스톤 H3의 Arg 17번 잔기에 메틸화가 유도될 때 CARM1 효소 단백질의 양이 증가함을 발견했다. 또한 정상인 경우 SKP2-SCF E3 유비퀴틴화 효소가 CARM1 효소를 분해하면 메틸화가 되지 않고 자가포식이 일어나지 않는다. 하지만 영양분이 결핍되면 SKP2 단백질의 전사가 감소되어 CARM1 효소가 분해되지 않고 히스톤 메틸화, 발현 과정이 일어나 자가포식을 유도한다. 이 과정을 통해 다양한 신호들에 의해 CARM1 효소가 안정화되어 핵 내에서 히스톤 Arg 잔기가 메틸화되면 오토파지가 일어난다고 밝힌 것이다.

 

또한 엘라그산(Ellagic acid)이라는 히스톤의 Arg에 메틸화를 저해하는 저해제도 발견했다. 이 물질은 CARM1에 의한 히스톤 단백질의 메틸화를 억제해 오토파지를 유도하지 않는데 이는 암 말기에 오토파지가 암세포를 증식시키는 것을 억제한다. 엘라그산은 베리류에 많이 함유되어있고 말라리아 치료제로 사용되고 있다.

 

*오토파지와 관련한 신약 개발

 

KIST 강릉분원 천연물연구소는 2008년부터 최근까지 신경세포에 작용하는 오토파지와 관련한 천연물 신약을 개발 중에 있다. 퇴행성 뇌질환에 작용하는 이 후보물질은 오토파지의 활성을 유도하고 신경세포를 보호한다. 이 질병은 뇌신경 세포에 축적된 이상 단백질 때문에 신경세포가 사멸하여 도파민이나 아세틸콜린 등의 호르몬이 비정상적으로 분비되는데 오토파지 기작으로 이상 단백질을 제거하는 것이다. 최근 국내 벤처기업에 기술 이전되어 항파킨슨병과 인지기능 개선제로 식약처로부터 임상 2상 시험 승인을 받은 바 있다.

 

 

 

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