엑소좀 치료제 개발: 기술적 도약과 난제

 

엑소좀 치료제 개발: 기술적 도약과 난제

 

 엑소좀(exosome)은 세포 내에서 생성되어 외부로 방출되는 세포 외 소포체(extracellular vesicles, EVs)의 일종으로, 이중 지질막 구조를 가지는 30~200nm 크기의 물질이다. 이는 세포 간 정보교환을 위해 분비되는 소포체로, 리간드, 세포 유래 단백질, 성장인자, 핵산, 지방, 대사물질 등의 다양한 생체 유래 물질들을 포함한다. 이처럼 엑소좀은 다양한 생체정보를 포함하고 있기 때문에 질병 진단 및 새로운 바이오 마커 발굴 연구에 사용되고 있으며, 세포의 신호전달에 영향을 주는 유효한 물질들을 이용하여 치료제로도 개발되고 있다.

 

 엑소좀 치료제는 기존의 세포치료제의 기능은 그대로 유지하면서 살아있는 세포를 직접 사용하지 않는 무세포치료제로, 보관, 운송, 관리, 저장에 유리하며, 면역 거부 반응, 종양 유발 위험, 혈관 폐색과 같은 세포치료제의 문제를 극복할 수 있다. 또한, 생체적합성이 매우 높아 안정성이 우수하며 기존 약물로는 전달이 어려운 BBB와 태반 장벽도 통과할 수 있다. 하지만 엑소좀 간의 이질성(heterogeneity)이 높아 일관성(consistency)과 동등성(comparability)을 유지해야 하는 치료제 개발 시에 어려움이 있다. 뿐만 아니라, 엑소좀 분리 기술의 한계로 고순도의 엑소좀을 분리하는 데에 많은 시간이 소요되며, 생산 수율이 낮아 대량 생산이 어렵다. 이로 인해 상업화 단계까지 도달하는 데 있어 기술적인 진입 장벽이 존재하는 상황이다.

 

 전 세계적으로 시판되고 있는 엑소좀 치료제는 아직 없다. 엑소좀 치료제 관련 기술은 개발 초기 단계로 전임상시험 및 임상 진입을 위한 노력들이 활발하게 이루어지고 있지만 임상시험 진행은 드문 상황이다. 국내에서도 엑소좀을 겨냥한 바이오 벤처들이 증가하고 있으며, 기술 경쟁력 확보를 위해 노력 중이다. 임상시험에 진입한 국내 엑소좀 치료제 개발 기업에는 일리아스바이오로직스, 브렉소젠, 그리고 엑소시그널이 있다. 이중에서 가장 선두를 달리는 기업인 일리아스바이오로직스는 지난 10월 호주에서 심장 수술 후 급성신손상(CSA-AKI)을 적응증으로 하는 엑소좀 치료제 후보물질 ‘ILB-202’로 임상 1상을 완료했다. 브렉소젠은 2022년 아토피피부염 엑소좀 치료제 ‘BRE-AD01’에 대한 FDA 임상 1상 허가를 받았다. 이처럼 국내 엑소좀 치료제 개발은 기술 선진국과의 연구 수준 격차가 크지 않은 상태로, 기술 차별성 및 연구 전략이 기술 선도의 관건이 될 것으로 보인다.

 

 그러나 국내에서 엑소좀 치료제 임상시험 건수는 0건이다. 현재 글로벌 시장에서는 엑소좀 치료제 임상시험 승인이 100건은 넘어선 상태이다. 훌륭한 엑소좀 개발 기술력을 가졌음에도 불구하고 임상시험이 진행되지 않는 이유가 무엇일까? 아직 엑소좀 치료제의 CMC(Chemistry Manufacturing Control)가 확립되지 않았기 때문이다. 엑소좀 CMC가 확립되기 위해서는 우선 Manufacturing, 즉 제조 부문에서 엑소좀 분리 방법을 표준화해야 한다. 어떤 분리방법으로 얻어진 엑소좀이 가장 뛰어난 효과가 있는지를 연구를 통해 찾아내야 한다. 또한 Control, 즉 품질 관리 부문에서 정성분석과 정량분석이 정확하게 이루어져야 한다. 이렇듯 CMC 확립을 위한 지속적인 연구가 필요하다.

 

 식약처의 임상 승인 규제 완화 또한 필요하다. 2024년 4월, 김종원 규제과학지원단장은 엑소좀 치료제 임상 승인이 이뤄지지 못하는 이유로 ‘안전성 문제와 규제요구 사항의 완결성’을 꼽았다. 해외 규제기관은 안전성이 확보되면 임상을 승인해주는 전향적인 방식을 취하고 있는 반면, 식약처는 명확한 CMC전략을 확보해야 한다. 그러나 이질성을 본래의 특성으로 갖는 엑소좀 치료제가 일관성과 동등성을 기반으로 하는 CMC전략을 확보하기는 어렵다. 국내 기업이 임상을 위해 해외로 빠져나가는 상황을 막기 위해서는 첨단 바이오 의약품 분야에 걸맞은 임상 정책 개선이 이뤄져야 한다. 또한 엑소좀 치료제를 개발하는 기업들도 엑소좀 치료제가 무엇인지, 어떤 세포에서 추출한 것인지 등을 식약처에 자세히 설명하며 소통해야 임상 정책 개선이 이루어질 것이라고 지적했다.

 

 우리나라의 엑소좀 신약개발 기술력은 여러 바이오 스타트업이 해외에서 임상 승인을 받았듯 세계적인 수준으로 평가받고 있다. 기업이 엑소좀 치료제만의 CMC를 확립하고, 식약처도 첨단 바이오 의약품의 임상정책을 개선한다면 국내 엑소좀의 기술력 발전은 시간문제일 것이다. 국내에서 엑소좀 치료제가 개발이 된다면 신약개발시장의 큰 기폭제가 될 것으로 기대된다.

 

 

 

 

Development of Exosome Therapeutics: Technological Leap and Challenges

 

Exosomes are a type of extracellular vesicles (EVs) generated within cells and released into the extracellular space. They are small particles ranging in size from 30 to 200nm and possess a double lipid membrane structure. Exosomes are secreted vesicles for intercellular communication, containing various biomolecules such as ligands, cell-derived proteins, growth factors, nucleic acids, lipids, and metabolites. Due to their diverse biological contents, exosomes are being utilized in disease diagnostics, exploration of novel biomarkers, and even in the development of therapeutics by utilizing bioactive substances that influence cell signaling.

 

Exosome therapeutics represent a novel approach distinct from traditional cell therapies, as they maintain the functionality of living cells without directly using them. This offers advantages in storage, transportation, management, and preservation while overcoming issues associated with cell therapies like immune rejection, tumorigenic risks, and vascular occlusion. Moreover, exosome therapeutics exhibit high biocompatibility and superior stability, capable of traversing barriers such as the blood-brain barrier (BBB) and the placental barrier, which are challenging for conventional drugs. However, it is difficult to develop treatments that must maintain consistency and compatibility due to high heterogeneity between exosomes. Not only that, the current limitations in exosome isolation technology result in prolonged time requirements for obtaining highly pure exosomes and low production yields, making mass production challenging and creating technological barriers to commercialization.

 

Although exosome therapeutics have not yet reached the market globally, efforts towards preclinical trials and clinical entry are active in their early stages of development. Domestically, there is a growing number of biotech ventures focusing on exosomes, striving to secure technological competitiveness. Among the domestic companies entering clinical trials for exosome therapeutics are Ilias Biologics, Brexisogen, and ExoSignal. Ilias Biologics, in particular, has taken the lead by completing Phase 1 clinical trials in Australia for exosome therapeutics candidate 'ILB-202,' targeting acute kidney injury (CSA-AKI) post cardiac surgery in October last year. Brexisogen obtained FDA Phase 1 clinical trial approval for atopic dermatitis exosome therapy 'BRE-AD01' in 2022. Domestic exosome therapeutic development is not significantly lagging behind the research standards of leading technological countries. Hence, technological distinctiveness and research strategy appear crucial for technological leadership.

 

However, there have been no clinical trials for exosome therapeutics in Korea, while globally, the number of approved clinical trials for exosome therapeutics has surpassed 100. Despite possessing excellent exosome development capabilities, the reason for the lack of clinical trials lies in the absence of established Chemistry Manufacturing Control (CMC) for exosome therapeutics. To establish exosome CMC, standardization of exosome isolation methods is essential in the manufacturing sector. Research is needed to identify which isolation method yields the most effective exosomes. Additionally, precise qualitative and quantitative analysis must be conducted in the quality management sector. Continuous research is required for CMC establishment.

 

Relaxation of clinical approval regulations by the Ministry of Food and Drug Safety is also necessary. In April 2024, Kim Jong-won, Director of the Regulatory Science Support Team, cited 'safety issues and completeness of regulatory requirements' as reasons for the lack of approval for exosome therapeutic clinical trials. While overseas regulatory agencies adopt a forward-looking approach by approving clinical trials once safety is ensured, the Ministry of Food and Drug Safety requires a clear CMC strategy. However, it is challenging to establish a CMC strategy based on consistency and comparability for exosome therapeutics, which inherently possess heterogeneity as a characteristic. To prevent domestic companies from seeking clinical trials abroad, improvements in clinical policies appropriate for advanced biopharmaceuticals are necessary. Moreover, companies developing exosome therapeutics need to communicate detailed explanations to the Ministry of Food and Drug Safety regarding what exosome therapeutics are and from which cells they are extracted to facilitate improvements in clinical policies.

 

The exosome drug development technology in Korea is being evaluated at a global level, just like many bio-startups that have received clinical approval overseas. If companies establish exclusive CMCs for exosome therapeutics and if the Ministry of Food and Drug Safety improves clinical policies for advanced biopharmaceuticals, the advancement of exosome technology domestically is only a matter of time. The development of exosome therapeutics domestically is expected to be a catalyst for significant growth in the new drug development market.

 

 

 

<출처>

- 엑소좀의 의약학적 응용. 기초연구본부 선정 R&D 이슈 연구동향(10)

- http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=44057

- http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=54283

- 차세대 치료제 엑소좀의 연구개발 동향. 한국바이오협회 바이오경제연구센터

- https://www.sisajournal-e.com/news/articleView.html?idxno=303934

- http://m.yakup.com/news/index.html?mode=view&cat=12&nid=282916

- https://m.yna.co.kr/view/AKR20240126130300017?input=kkt

- https://www.mk.co.kr/news/society/10904543

- http://www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=3016726