엔허투, 표적 암치료의 희망!

엔허투, 표적 암치료의 희망!

 

엔허투 급여 소식

지난 28일, 보건복지부가 주최한 건강보험정책심의위

원회는 전이성 유방암·위암 환자 치료제인 엔허투(ENHERTU, 성분명 트라스투주맙데룩스테칸)의 건강보험 신규 적용을 의결하였다. 엔허투의 급여 대상은 ‘이전에 치료 경험이 있는 암세포 특정인자(HER2) 발현 양성인 유방암과 위암 환자’이며, 상한금액은 143만 1,000원이다. 엔허투는 2022년 9월 국내 허가를 받은 이후, 기존 치료제에 한계를 보이던 유방암, 위암 환자에게 뛰어난 효과를 보여 큰 관심을 끌었다. 하지만 비급여 의약품으로 1회 투약이 최대 1,000만원에 달하여 급여 등재를 요구한 6건의 국민 청원에서 2년간 총 15만 명의 동의를 얻었으며, 의약품 최초로 국회 국민 동의 청원 기준을 충족해 청원 심사소위원회에 상정되기도 하였다. 엔허투는 기존 1인당 연간 투약 비용이 8,300만 원에 달했으나, 이번 급여 인정으로 본인 부담 5% 적용 시 연간 417만 원을 부담하게 된다.

 

유방암의 종류

유방암은 대표적인 여성 암으로 유방에 생긴 암세포로 이루어져 있다. 유방암은 크게 호르몬 양성 유방암, HER2 양성 유방암, 삼중 음성 유방암으로 분류된다. 먼저 호르몬 양성 유방암은 유방암세포 표면에 에스트로젠 수용체와 프로게스테론 수용체를 발현하는 암이다. 두 번째로 HER2 양성 유방암은 유방암세포 표면에 HER2라는 단백질을 발현하는 암이고 마지막으로 삼중 음성 유방암은 호르몬 수용체와 HER2를 모두 발현하지 않는 유방암이다.

이 가운데 HER2 양성 유방암은 전체 유방암 환자의 약 20~25%에서 발견될 정도로 가장 많은 비중을 차지한다. 이 유방암은 암세포의 표면에 성장 촉진 신호를 전달하는 HER2가 비정상적으로 과발현되어 발생한다. 이 HER2 양성 유방암은 세포 증식이 활발하게 일어나기 때문에 일반적인 유방암보다 재발 위험이 높다. 현행 수술 후 보조요법 치료에도 불구하고 환자 4명 중 1명 이상이 10년 이내에 재발을 경험하고 있어, 아직까지 미충족된 의학적 요구가 큰 치료 분야다.

 

유방암 표적 치료제의 발전 과정

HER2 양성 유방암, 즉 유방암세포 표면에 HER2를 발현하는 유방암은 오래전 표적치료제가 개발되었다. 표적치료제는 기존에 사용해 오던 세포독성 항암제와는 치료 기전에서 차이가 있다. 세포독성 항암제는 빠르게 분열하는 세포의 DNA나 microtubule 등에 작용하므로 정상세포에 대한 독성을 피할 수 없지만 표적치료제는 분자 표적을 이용하여 암세포만 선별적으로 공격하는 특징을 갖는다. 표적치료제의 분자 표적으로는 혈관 신생, 세포 사멸, 세포의 신호전달경로, 세포 주기 조절인자 등이 있으며 다양한 표적을 대상으로 한 표적치료제가 개발되고 있다. 대표적인 유방암 표적치료제로는 1998년 유방암 표적 치료제로서 처음으로 FDA 승인을 받은 Trastuzumab이 있다. Trastuzumab은 HER2 단백질의 특정 부분에 결합하여 암세포를 공격할 수 있도록 면역체계를 활성화하고 종양세포의 증식에 관련된 신호를 차단한다. 다른 기전을 이용한 치료제로는 Pertuzumab, Lapatinib 등이 있다. Pertuzumab은 HER2가 다른 HER Family 수용체와 결합하는 이합체화 과정을 차단하는 단일클론항체로서 Pertuzumab과 상호 보완적 기전을 가지고 있다. Lapatinib은 Tyrosin kinase inhibitor로 알려진 경구용 약제로서 세포 내에 있는 HER2 단백질의 Tyrosin kinase에 결합하여 세포 성장 촉진 신호를 막는 작용을 한다. 하지만 이 치료제들의 대표적인 문제는 HER2가 과발현된 암세포에는 효과적이지만 HER2가 적게 발현된 유방암은 치료가 힘들다는 것이다.

 

엔허투의 작용기전

 엔허투(ENHERTU, trastuzumab deruxtecan)는 항체 약물 접합체(antibody-drug conjugate, ADC) 의약품이다. ADC는 암세포 표면의 특정 표적 항원에 결합하는 항체에 세포독성을 가지는 저분자 약물(payload)을 링커(linker)를 통해 공유결합시킨 구조의 약물로, 항체의 표적에 대한 선택성과 약물의 강력한 사멸 활성을 이용해 약물이 암세포에만 선택적으로 작용함으로써 치료 효과를 높이고, 부작용은 최소화할 수 있는 차세대 항암제 중 하나이다.

 엔허투는 항HER2 IgG1 항체로 HER2 유전자 돌연변이로 인해 발생하는 암을 표적으로 삼는다. 또한 저분자 약물로 기존에 빈번하게 사용되던 탁산 계열의 항암제와는 다르게 국소이성질화효소Ⅰ저해제(TopoisomeraseⅠinhibitor)인 데룩스테칸(Dxd)을 결합하여 사용한다. (*TopoisomeraseⅠ: DNA의 복제 중에 생기는 꼬임을 해소시킨다)

 엔허투와 암세포의 HER2가 결합하여 내포작용을 통해 암세포로 침투하게 되고, 암세포의 리소좀 내부에 특이적으로 많이 존재하는 Cathepsin B 효소에 의해 링커가 절단된다. 절단을 통해 방출된 데룩스테칸은 세포막을 통과할 수 있어 암세포에서 표적 DNA의 손상과 세포 사멸을 유도하여 항암 작용을 나타낸다.

 

그림 1 엔허투의 작용 기전

 

엔허투의 장점

 ADC 의약품인 엔허투는 세포 독성을 나타내는 약물이 암세포에만 작용하도록 조절하여 정상 조직의 피해를 최소화할 수 있고, 그러한 만큼 엔허투를 투여한 환자의 예후가 훨씬 좋아질 수 있다.

 그리고 엔허투의 저분자 약물로 이용되는 데룩스테칸의 높은 투과성으로 HER2의 발현이 낮거나 HER2의 발현이 없는 인접한 종양 세포의 사멸까지 유도할 수 있는 장점이 있다(Bystander killing effect). 이전까지는 뇌전이 환자의 항암 치료에 어려움이 있었는데, 데룩스테칸은 BBB(Blood-Brain Barrier)도 잘 통과할 수 있어 뇌전이 환자에게도 도움을 줄 수 있다.

 또한, 기존 ADC들이 2~4의 DAR(약물항체 비율, Drug Antibody Ratio)을 갖는 데 비해 엔허투의 DAR은 8이다. 이는 항체당 작용할 수 있는 화학 독성 약물 수가 기존 약물보다 많아 높은 항암 효과를 보임을 의미한다.

 마지막으로 GGFG tetrapeptide 기반의 친수성 링커를 통해 ADC의 소수성을 감소시켜 혈장 내 안정성을 높였다. 이로 인해 3주 동안 안정적으로 항암 효과를 지속시킬 수 있다.

 

그림 2 엔허투의 구조와 특징

 

엔허투의 현황

 엔허투는 최근 국내 건강보험 등재 소식에 이어 4월 5일, 미국 식품의약국(FDA)의 적응증 확대 허가로 높은 관심을 받고 있다. FDA는 유방암, 폐암, 위암에만 사용이 승인되었던 엔허투를 HER2 양성인 모든 고형암 치료에 사용할 수 있도록 엔허투의 적응증 확대를 허가하였다. 이번 승인으로 엔허투는 담도암, 방광암, 자궁경부암, 난소암, 췌장암 등에도 사용할 수 있게 되었다. 2023년 추정 매출수익이 약 3조 4,000억 원으로 현재 승인된 4가지 적응증을 모두 발매한 모든 국가에서 시장 점유율 1위를 달성한 엔허투는 공격적인 적응증 확대 전략으로 2026년까지 7가지 적응증을 더 추가할 계획이다. 이렇듯 엔허투는 FDA 승인을 받은 최초의 암종 불문 HER2 표적 약물로, 앞으로의 행보가 더 기대되는 치료제이다.

 

 

ENHERTU: Pioneering Targeted Cancer Treatment!

 

ENHERTU’s Formulary Listing

On the 28th, the Health Insurance Policy Deliberation Committee hosted by the Ministry of Health and Welfare decided to register ENHERTU (trastuzumab deruxtecan), a treatment for metastatic breast cancer and gastric cancer patients, as eligible for health insurance benefits. ENHERTU's benefits are "HER2-positive breast cancer and gastric cancer patients who have received prior treatment," and the upper limit is 1,431,000 won. Since it was approved in Korea in September 2022, ENHERTU has attracted great attention as it has shown excellent effects on breast and gastric cancer patients who have shown limitations in existing treatments. However, a total of 150,000 people agreed to six national petitions that required the registration of benefits over two years, with a single dose of ENHERTU reaching up to 10 million won as a non-benefit drug, and for the first time as a drug, it met the criteria of the National Assembly's public consent petition, and was submitted to the petition examination sub-committee. ENHERTU previously had an annual medication cost of 83 million won per person, but with this registration of benefits, it will pay 4.17 million won per person per year if 5% of its own burden is applied.

 

Types of Breast Cancer

Breast cancer is a representative female cancer composed of cancer cells in the breast. Breast cancer is largely classified into hormone-positive breast cancer, HER2-positive breast cancer, and triple-negative breast cancer. First, hormone-positive breast cancer is a cancer that expresses estrogen and progesterone receptors on the surface of breast cancer cells. Second, HER2-positive breast cancer is a cancer that expresses a protein called HER2 on the surface of breast cancer cells, and finally, triple-negative breast cancer is a breast cancer that does not express both hormone receptors and HER2.

Among them, HER2-positive breast cancer accounts for the largest proportion, found in about 20-25% of all breast cancer patients. This breast cancer is caused by abnormal overexpression of HER2, which transmits a growth-promoting signal on the surface of cancer cells. This HER2-positive breast cancer has a higher risk of recurrence than general breast cancer because cell proliferation occurs actively. Despite the current postoperative adjuvant therapy treatment, more than 1 in 4 patients experience recurrence within 10 years, which is a treatment field that still has high unmet medical needs.

 

The Development Process of Breast Cancer-Targeting Drugs

HER2-positive breast cancer, that is, breast cancer expressing HER2 on the surface of breast cancer cells, was developed long ago. Targeted therapies differ from conventional cytotoxic anticancer drugs in their treatment mechanisms. Since cytotoxic anticancer drugs act on the DNA or microtubules of rapidly dividing cells, toxicity to normal cells cannot be avoided, but targeted therapies have the characteristic of selectively attacking only cancer cells using molecular targets. Molecular targets of targeted therapies include angiogenesis, cell death, cell signaling pathways, and cell cycle regulators, and targeted therapies targeting various targets are being developed. A representative breast cancer targeted therapy is Trastuzumab, which was first FDA-approved as a targeted breast cancer treatment in 1998. Trastuzumab binds to a specific part of the HER2 protein to activate the immune system and block signals related to the proliferation of tumor cells. Treatments using other mechanisms include Peruzumab and Lapatinib. Perduzumab is a monoclonal antibody that blocks the dimerization process in which HER2 binds to other HER family receptors and has a complementary mechanism with Perduzumab. Lapatinib is an oral drug known as a tyrosin kinase inhibitor, and binds to the tyrosin kinase of HER2 protein in cells to block cell growth-promoting signals.

However, the typical problem with these treatments is that while HER2 is effective against overexpressed cancer cells, breast cancer with less HER2 is difficult to treat.

 

Mechanism of Action of ENHERTU

ENHERTU (trastuzumab deruxtecan) is an antibody-drug conjugate (ADC) medication. ADCs are drugs that combine an antibody, which binds to specific target antigens on the surface of cancer cells, with a low molecular weight drug (payload) through a linker. This structure leverages the antibody's specificity for the target and the potent cytotoxic activity of the drug to selectively act on cancer cells, enhancing treatment effectiveness and minimizing side effects. ADCs are considered one of the next-generation cancer therapies.

ENHERTU targets cancers arising due to HER2 gene mutations using an anti-HER2 IgG1 antibody. It combines with deruxtecan (Dxd), a topoisomerase I inhibitor, instead of the more commonly used taxane-based chemotherapy drugs. (*Topoisomerase I is an enzyme that resolves twists occurring during the DNA replication process.)

When ENHERTU binds to HER2 on cancer cells and undergoes endocytosis, it enters the cancer cell. Inside the cell's lysosomes, the linker is cleaved by the enzyme cathepsin B, which is present in high amounts in cancer cells. The release of deruxtecan allows it to permeate through the cell membrane and cause damage to the target DNA, inducing cell death and demonstrating its anticancer effects.

ENHERTU’s Advantages

ENHERTU, an ADC medication, can regulate the action of cytotoxic drugs to specifically target cancer cells, minimizing damage to normal tissues and potentially improving patient outcomes. ENHERTU's use of the highly permeable low molecular weight drug, deruxtecan, also enables the destruction of neighboring tumor cells with low or no HER2 expression, a phenomenon known as the bystander killing effect.

Previously, there were challenges in treating patients with brain metastases; however, deruxtecan can effectively penetrate the blood-brain barrier (BBB), potentially benefiting patients with brain metastases.

Moreover, while existing ADCs typically have a drug-antibody ratio (DAR) of 2 to 4, ENHERTU's DAR is 8. This means each antibody can carry more cytotoxic drugs, resulting in higher anticancer efficacy.

Finally, the use of a GGFG tetrapeptide-based hydrophilic linker reduces the hydrophobicity of the ADC, enhancing its stability in plasma. This allows for sustained anticancer efficacy over three weeks.

 

Current Status of ENHERTU

 Following the news of its listing as a domestic health insurance benefit drug, ENHERTU is receiving high attention with the Food and Drug Administration's (FDA) approval to expand its indications on April 5. The FDA approved ENHERTU's indications to be used in the treatment of all HER2-positive solid cancers, which had been approved for use only in breast, lung, and gastric cancer. With this approval, ENHERTU can also be used for biliary tract cancer, bladder cancer, cervical cancer, ovarian cancer, and pancreatic cancer. ENHERTU, which has achieved the top market share in all countries that have released all four currently approved indications with estimated sales revenue of about 3.4 trillion won in 2023, plans to add seven more indications by 2026 as an aggressive indication expansion strategy. As such, ENHERTU is the first HER2-targeted drug that has been approved by the FDA, regardless of carcinoma, and is a treatment that is expected to take a further step forward.

 

<출처>

https://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=310258&dpsearch=%BF%A3%C7%E3%C5%F5

https://biz.sbs.co.kr/article/20000163859?division=NAVER

https://it.chosun.com/news/articleView.html?idxno=2023092113011

https://www.newsis.com/view/?id=NISX20240401_0002682737&cID=10434&pID=13200

https://www.kukinews.com/newsView/kuk202403280320

https://www.smedaily.co.kr/news/articleView.html?idxno=287174

http://www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=240252

https://www.dt.co.kr/contents.html?article_no=2024041002109931027002&ref=naver

https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=242315

https://www.edaily.co.kr/news/read?newsId=01961446638853824&mediaCodeNo=257&OutLnkChk=Y

https://health.chosun.com/site/data/html_dir/2024/04/09/2024040901529.html

http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=44613

https://www.ekjm.org/upload/kjm-2023-98-3-108.pdf

https://go.drugbank.com/drugs/DB14962

https://www.mdpi.com/2073-4425/13/11/2065

https://www.biochempeg.com/article/291.html

유방암의 표적치료, 오호석, 2012, 한양 medical review

(https://synapse.koreamed.org/upload/synapsedata/pdfdata/0130hmr/hmr-32-112.pdf)

전이성 유방암 치료의 이해, 안진희, 2022

(https://www.medifonews.com/mobile/article.html?no=168465)