클릭화학(Click chemistry)과 생물직교화학(Bioorthogonal chemistry)

“클릭화학(Click chemistry)과 생물직교화학(Bioorthogonal chemistry)”

2022 노벨화학상

때로는 간단한 게 최고다.

올해 10월에 발표된 2022 노벨화학상 수상자로  “클릭화학(click chemistry)” 분야에 큰 기여를 한 연구자 세 명이 공동 선정되었다. 우선 샤플리스 교수는 ‘클릭화학’이란 개념을 처음 도입하였고, 이후에 멜달 교수와 샤플리스 교수가 ‘구리 촉매를 활용한 아자이드-알카인 고리첨가반응(Cu-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition, CuAAC)’ 을 발견하였다. 마지막으로 베르토치 교수는 살아있는 유기체 내에서 사용할 수 있는 ‘클릭반응’을 개발하였다.

 

 

❖ 클릭반응(click reaction)

클릭반응이란, 안전벨트를 맬 때 딸깍(Click)하며 손쉽게 잠기는 것처럼 서로 다른 화학 작용기가 간단하게 결합되는 반응을 말한다. 이 반응은 열을 가하거나 복잡한 촉매의 도움 없이도 상온에서 쉽게 일어난다. 즉, 높은 선택성을 가지면서 빠르게 반응하며 불필요한 부산물 없이 높은 수득률로 생성물이 얻어지게 된다.

대표적인 클릭반응이 바로 ‘구리 촉매를 활용한 아자이드-알카인 고리첨가반응(Cu-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition, CuAAC)’ 으로, 구리 촉매를 이용해 azide와 alkyne을 서로 연결시켜 triazole 고리를 만드는 반응을 말한다. 멜달 교수는 ‘한 쪽 말단에 azide기를 가진 acyl halide’와 ‘alkyne’을 반응시키는 과정에서 이 반응을 우연히 발견하였고, 샤플리스 교수도 같은 해에 이에 대한 논문을 발표하였다. ‘triazole’은 몇몇 약물에서 발견된 안정한 구조로, 기존에 azide와 alkyne을 결합시켜 이를 만들어내려 했지만 원하지 않는 부산물이 생성되어 합성에 어려움을 겪었다. 하지만 멜달 교수가 실험을 하던 도중 CuAAC 반응을 우연히 발견하면서, 구리 이온이 이 반응을 제어하여 하나의 물질만을 선택적으로 생성한다는 것을 알게 되었다.

따라서 이제는 두 개의 다른 분자를 연결하고 싶다면, 한 분자에는 azide 구조를, 다른 분자에는 alkyne 구조를 도입하여 CuAAC 반응을 이용함으로써 두 분자를 쉽게 연결할 수 있다. 현재까지도 이 반응은 널리 사용되고 있고, 특히 약학연구 분야에서는 잠재적으로 의약품이 될 수 있는 물질을 생산하고 최적화하는데 활용하고 있다.

❖ 생물직교화학(Bioorthogonal chemistry)

위에서 설명한 CuAAC 반응의 경우, 구리를 촉매로 사용한 in vitro(실험실에서의 환경)실험이다. 하지만 구리는 체내에서 여러 물질과 결합하여 독성 작용을 하므로 in vivo(생체 내)상에서는 구리를 이용한 클릭반응을 활용할 수 없다는 한계점이 있었다. 이에 베르토치 교수는 안정한 alkyne구조 대신, 고리모양의 화학 구조로 만들어 불안정해진 alkyne을 이용해보았다. 그 결과, 생체 내에서 구리 촉매를 사용하지 않고도 원하는 분자를 결합하는데 성공하였다.

이후 베르토치 교수는 이를 이용해 세포 표면에 위치한 탄수화물인 글리칸(glycan)을 추적하는데 성공하였다. azide를 붙인 당을 세포에 주입하면 이 당이 글리칸의 일부를 형성한 후 형광물질이 결합된 alkyne과 클릭반응하여, 결국 형광물질이 글리칸을 표지하게 됨을 이용한 것이다. 글리칸은 바이러스가 세포를 감염시키거나 면역 체계가 활성화될 때 중요한 역할을 하므로, 이 연구는 면역 조절 관련 신약 개발에 큰 기여를 하고 있다.

 

❖ 여러 분야에서의 활용

이처럼 ‘클릭반응’은 기존에 많은 시간과 비용이 들었던 것을 보다 빠르고 효율적으로 결합시키는 혁신적인 방법을 제시하였다. 또한 ‘생물직교반응’은 생명현상을 모니터링하는 새로운 방법을 제시하여 현재 전세계적으로 세포를 탐색하고 생물학적 과정을 추적하는 데 활용되고 있다. 이는 인류에 공헌한 바가 컸기에 2022 노벨화학상을 수상하였고, 앞으로 신약개발, 기능성 고분자 개발, DNA mapping 등 폭넓은 분야에서의 활용이 더욱 기대된다.

 

“Click chemistry & Bioorthogonal chemistry”

The Nobel Prize in Chemistry 2022

Sometimes simple is the best.

Three researchers who contributed greatly to the "click chemistry" field, which simply combines the two molecules, were shared the Nobel Prize in Chemistry 2022 announced in October this year. At first, Barry Sharpless introduced the concept of 'click chemistry', and later Morten Meldal and Barry Sharpless discovered ther reaction, 'Cu-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition, CuAAC'. And finally, Carolyn Bertozzi developed a 'click reaction' that can be used in living organisms.

 

❖ Click reaction

The click reaction is a reaction in which different chemical functional groups are simply combined, as if they are clicked when the seat belt is fastened. This reaction occurs quickly and easily without heating or using complex catalysts, and the yield is high without producing by-products that are difficult to remove.

A representative click reaction is ‘Cu-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition (CuAAC)’ using copper catalysts to react azide with alkyne to create a triazole ring. Accidentally, this was discovered when Morten Meldahl reacted alkyne with acyl halide that has azide group at one end, and Barry Sharpless also published a paper on it in the same year. ‘Triazole’ is a stable structure found in some drugs, so tried to make it by reacting azide with alkyne previously, but it was difficult to synthesize it due to the production of unwanted by-products. But when Morten Meldahl came across the CuAAC reaction during a research, he found that copper ions control this reaction to selectively produce only one product.

Therefore, if you now want to react two different molecules, you can easily connect the two molecules by using the CuAAC reaction by introducing an azide structure in one molecule and an alkyne structure in the other. Even now, this reaction is widely used. Especially in the field of pharmaceutical research, it is used to produce and optimize substances that could potentially become medicines.

 

 

❖Bioorthogonal chemistry

In the case of the CuAAC reaction described above, it is an in vitro (environment in the laboratory) experiment using copper as a catalyst. However, there was a limitation in that the click reaction using copper ions could not be utilized in vivo because copper ions work toxic by combining with various substances in the body. Therefore, Carolyn Bertozzi used unstable alkyne, which is ring-shaped instead of stable alkyne. As a result, it succeeded in making the desired molecule without using a copper catalyst in the living body.

By using this, Carolyn Bertozzi has also proved that he can track glycan, a carbohydrate located on the surface of the cell. This is the thing that sugar with azide forms a part of the glycan and clicks with alkyne to which the fluorescent substance is bound, finally the fluorescent molecule labels the glycan. Glycan plays an important role when viruses infect cells or activate the immune system in the body, so this study has contributed greatly to the development of new drugs related to immune control.

 

 

❖ Utilization in various field

'click reaction’ suggested an innovative way to combine more quickly and efficiently what had previously been a lot of time and cost. In addition, the 'biological orthogonal reaction' suggests a new way to monitor biological phenomena, so it is currently being used worldwide to investigate cells and track biological processes. It won the Nobel Prize in Chemistry 2022 because it contributed greatly to mankind, and is expected to be used in a wide range of fields such as new drug development, functional polymer development, and DNA mapping in the future.

 

 References

(1) Sharpless, K. B.; Kolb, H. C. Click Chemistry: A Concept for Merging Process and Discovery Chemistry. In Book of Abstracts, 217th ACS National Meeting, Anaheim, Calif., March 21-25; ORGN-105; 1999

(2) Baskin, J. M.; Prescher, J. A.; Laughlin, S. T.; Agard, N. J.; Chang, P. V.; Miller, I. A.; Lo, A.; Codelli, J. A.; Bertozzi, C. R. Copper-Free Click Chemistry for Dynamic in Vivo Imaging. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104 (43), 16793–16797

(3) Laughlin, S. T.; Baskin, J. M.; Amacher, S. L.; Bertozzi, C. R. In Vivo Imaging of MembraneAssociated Glycans in Developing Zebrafish. Science 2008, 320 (5876), 664–667

(4) Scientific Background on the Nobel Prize in Chemistry 2022 : Click chemistry and bioorthogonal chemistry, The Nobel Committee for Chemistry, October 5 2022

(5) Popular science background: Their functional chemistry works wonders, THE NOBEL PRIZE IN CHEMISTRY 2022, THE ROYAL SWEDISH ACADEMY OF SCIENCES.