3D 프린트와 약학의 만남

 

 

 

 

 

 

3D프린터와 약학의 만남을 상상해 본 적 있나요?

 

이달 3, 4일 동국대학교 서울캠퍼스에서 제 7회 KNAPS National Congress(NC)가 열렸다. NC에서 진행된 여러 세미나들 중 3D프린터 관련 강의는 세미나 참석자들의 많은 관심과 호응을 불러왔다. 도대체 3D 프린터가 무엇이기에 이러한 관심을 한 몸에 받고 있는 걸까?

 

최근 몇 년간 제조업 혁명의 대표주자라 불리며 화제가 되고 있는 3D프린팅 기술. 3D 프린팅 기술이 최근에 나온 기술일 것이라 생각하는 사람들이 많지만 사실 3D프린터의 역사는 우리의 생각보다 길다. 1980년대 초 상품을 시장에 내놓기 전 시제품을 만들기 위해서 MIT에서 개발한 기술로 개발 초기시절 플라스틱에 국한되었던 소재는 나일론·금속 등으로 확장되었고 항공이나 자동차와 같은 제조업 분야에서 주로 활용되었다. 최근에는 의료, 건설, 식품, 의류산업에까지 그 활용영역을 빠르게 넓히고 있다. 이러한 3D 프린터가 제약업계에는 어떠한 변화를 가져올 수 있을까?

 

 

3D프린터와 약제학의 만남 'ZipDose technology'

 

3D프린터와 제약업의 만남은 이미 시작되었다. 지난 2015년, 3D프린터로 만든 최초의 경구약물 ‘Spritam ’이 FDA 승인을 받았다. 이 약은 Levetiracetam 성분의 뇌전증 치료제로 Aprecia사의 독자적인 3D 프린팅 기술인 ‘ZipDose’를 통해 만들어졌다.

ZipDose는 고용량의 약물을 빠른 시간에 붕해시켜 전달하기위해 설계된 새로운 제형이다. 정제의 빠른 붕해를 위한 방법으로 기존에 정제를 만드는데 있어 필요했던 타정과정 대신 약물분말을 한층, 한층 쌓아올렸다. 3D 프린터를 이용해서 약물을 만드는 방법을 살펴보면 과정 또한 매우 간단하다. 먼저, 분말배합물을 단일층으로 깔아준다. 그런 다음 3D 프린터의 작은 노즐을 이용하여 분말 위에 수성결합유체를 가하면 분말과 액체사이에 결합이 생기게 된다. 알약이 일정한 높이가 될 때 까지 이 두 단계를 반복하면 다공성구조를 가지고 있는 정제가 완성된다.

 

 

 

 

간단한 방법으로 약물을 만들 수 있다는 점 외에도 위 방법으로 만들어진 약물은 여러 장점을 가지고 있다.

① 고용량의 약물을 로딩할 수 있다.

대부분의 약물은 정제의 몸체를 만들기 위해서 부형제를 사용하고 있다. 하지만 Zipdose 제형은 생리활성성분이 작은 공간에 모여 있게 만들어 하나의 정제에 상대적으로 많은 약물을 로딩 시킬 수 있다. 즉, 같은 용량의 약물을 복용하기 위해서 더 작은 정제를 먹을 수 있다.

 

② 단 한모금의 물만 마셔도 수초 내에 정제가 붕해된다. 뇌전증환자가 발작이 왔을 때 알약을 삼키기란 쉽지 않은일이다. 이 때, Spritam과 같이 적은 양의 물만 있어도 즉시 용해되는 약물은 뇌전증 발작을 완화시키는데 유용하다. 뿐만 아니라 큰 알약을 삼키기 어려운 어린이와 노인환자, 연하장애가 있는 환자들의 약물복용에 도움을 줘 환자들의 순응도를 높일 수 있을 것이라 생각된다. 동일 용량, 같은 성분의 일반 정제와 비교해보았을 때 생체이용률과 PK측면에서 단점은 없었다.

그 외에도 넓은 범위의 맛 차폐가 가능하다는 장점을 가지고 있다.

 

입안에서 붕해가 일어나 상부소화관에서 부터 약물의 흡수가 일어나기 때문에 하부소화관에서의 흡수를 요하는 약물에는 적용할 수 없어 ZipDose 제형을 적용할 수 있는 약물의 종류에는 한계가 있어 보인다.

 

3D 프린팅 알약의 미래

 

올해 1월, 3D 프린터를 이용해 의약품합성에 성공한 영국 Glasgow 대학의 Lee Cronin 교수팀의 성과가 'Sceince'지에 실렸다. Zipdose가 이미 합성되어있는 약물을 가지고 정제를 만드는데 3D 프린터 기술을 사용했다면 이번 연구는 그보다 앞 단계인 의약품 합성에 3D 프린터 기술을 이용하였다.

연구팀은 “3D 프린팅 기술을 통해 서로 다른 4가지의 화학반응을 일으키는 다단계 반응기를 출력했고 이를 통해 복잡한 구조의 의약품을 합성하는데 성공했다”고 밝혔다. 약품 합성에 필요한 여러 시약과 용매를 합성 순서에 따라 차례로 집어넣고 여과와 증발 등 12단계를 거쳐 원하는 완제품을 얻었다. 이 방법을 통해 연구진은 다발성 경화증 치료에 사용하는 근육이완제 'Baclofen'과 역류성 식도염, 위궤양 치료제 등을 만들어냈다.

 

이와 같은 3D 프린팅 기술을 통한 약물 제조 성공이 앞으로의 제약 산업에 어떠한 미래를 가져다줄지 기대해본다.

 

 

 

 

 

[1] Levetiracetam 성분의 뇌전증 치료제로 성인, 소아환자에서 부분발작, 간대성근경련발작, 일차 전신강직성간대성발작에 의한 보조요법제로 허가받았다.

 

 

 

Have you ever imagined a 3D printer and pharmacy encounter?

 

On the 3rd and 4th of this month, the 7th KNAPS National Congress (NC) was held at Dongguk University Seoul Campus. Of the many seminars held at NC, 3D printer lectures attracted a great deal of interest from the participants of the seminar. What is 3D printers, and why people be interested in 3D printer?

 

3D printing technology, which has been talked about in recent years as the leader of the manufacturing revolution. There are many people who think that 3D printing technology is a recent technology, but the history of 3D printers is actually longer than we thought. In the early 1980s, the 3D printing developed by MIT to produce prototypes before putting the product on the market. In the early days of development, materials limited to plastics expanded to nylon, metal, etc. and were mainly used in manufacturing industries such as aircrafts and automobiles. In recent years, it has been rapidly expanding its use to medical, construction, food and clothing industries. How can these 3D printers change the pharmaceutical industry?

 

 

3D printer + Pharmaceutical = 'ZipDose technology'

 

The meeting between the 3D printing and the pharmaceutical industry has already begun. In 2015, the first oral drug 'Spritam ' made with 3D priter was approved by the FDA. This drug is made by Aprecia's proprietary 3D printing technology called 'ZipDose', which is an antiepileptic drug for levetiracetam.

 

ZipDose is a new formulation which is designed to enable delivery of high-dose medications in a rapidly disintegrating form. As a method for the rapid disintegration of the tablets, the drug is formed layer by layer instead of the punching process that was needed to make tablets. Let's take a look how 3D printing takes shape. The process is very simple. First, a powder blend is deposited to form the first single layer. Then, using a small nozzle of the 3D printer, an aqueous binding fluid is applied on the powder. This creates a bond between the powder and the liquid. Repeat these two steps until the pills are at a proper height to complete a tablet with a porous structure.

 

Drug made by this simple methods have several advantages.

① High dose loading(up to 1000mg of drug)

Most drugs use an inert filler to make the body of the tablet. However, Zipdose formulations allow the active ingredient to be concentrated in a small space. So they can load a relatively large amount of drug into one drug. In other words, smaller tablets can be eaten to take the same dose of medication.

 

② Rapid disintegration in seconds when taken with a sip of liquid Swallowing pills when an epileptic patient has

a seizure is not easy. At this point, drugs that are dissolved immediately with a small amount of water are useful for relieving epileptic seizures. Also, it helps patients to take medication who have difficulty in swallowing large pills, like children, elderly patients and the patients with dysphagia. This could improve the compliance of patients. There was no disadvantage in terms of bioavailability and PK when compared to tablets of the same capacity and same ingredients.

It also has the advantage of being able to shield a wide range of flavors.

 

Since disintegration occurs in the mouth and absorption of the drug occurs from the upper gastrointestinal tract, it can not be applied to drugs that require absorption in the lower digestive tract. Therefore, there are limitations on the types of drugs that can be applied to ZipDose formulations.

 

 

Future of 3D printing tablet

 

In January of this year, Lee Cronin, a professor at Glasgow University in England, who succeeded in synthesizing medicines using 3D printers, reported the achievement in Sceince. If Zipdose was using 3D printers to make tablets with drugs already synthesized, the study used 3D printer technology to synthesize the drug, which was a step ahead.

 

'Our 3D printing technology made a multistep reactor that produces four different chemical reactions, and we succeeded in synthesizing complex structured drugs.' The various reagents and solvents required for the synthesis of the drug were put in order to the synthesis sequence, and the desired final product was obtained through 12 steps such as filtration and evaporation. In this way, the researchers created a muscle relaxant, Baclofen, which is used in the treatment of multiple sclerosis, reflux esophagitis, and gastric ulcer treatment.

 

I wonder how success of drug manufacturing through such 3D printing technology will affect the future of the pharmaceutical industry.

 

 

 

 

[1] Levetiracetam was approved as an adjunctive therapy for epileptic seizures with partial seizures, myoclonus, primary tonic-clonic seizure.

 

 

 

Reference

 

- https://www.aprecia.com/zipdose-platform/zipdose-technology.php

- https://www.aprecia.com/zipdose-platform/3d-printing.php

- https://www.aprecia.com/zipdose-platform/market-opportunity.php

- https://www.smithsonianmag.com/innovation/future-3d-printed-pills-180956292/

- https://www.spritam.com/#/hcp

- http://news.mk.co.kr/newsRead.php?year=2018&no=72611

- Digitization of multistep organic synthesis in reactionware for on-demand

pharmaceuticals

PJ Kitson, G Marie, JP Francoia, SS Zalesskiy, RC Sigerson, ...

Science 359 (6373), 314-319