2018 노벨 생리 의학상 - 면역항암제는 무엇인가?





2018 노벨생리의학상

면역항암제는 무엇인가?

 


     201810월 일본 교토대 의대 혼조 다스쿠 교수와 제임스 P. 앨리슨 미국 텍사스 주립대 면역학과 교수가 노벨생리의학상 공동 수상자로 선정되었다. 노벨위원회는 두 교수가 면역세포가 암세포를 공격할 면역관문’(immune checkpoint)을 발견하고, 그 원리를 새로운 암 치료법에 적용한 공로를 인정하여 노벨생리의학상을 수여하기로 결정했다. 이번 수상을 계기로 ‘3세대 항암제인 면역 항암제에 대한 관심이 더더욱 높아질 전망이다. 기존 항암제와 면역 항암제 간에 어떠한 차이가 있고 앞으로 잠재된 시장성이 무엇인지 알아보도록 하자.

 


1세대, 2세대, 그리3세대 면역항암제

 

     초기 1세대 항암제는 화학 항암제이다. 화학 항암제는 암세포를 죽이기 위해 강력한 세포 독성 물질로 구성되어 있어 정상세포까지 사멸 시키는 단점이 있었다. 우리가 흔히 접할 수 있는 드라마에서 항암치료를 받는 주인공의 머리가 빠지는 것이 바로 이 화학 항암제의 부작용인 타켓의 불분명이다.


     화학 항암제의 위와 같은 부작용을 줄이고자 2세대 항암제인 표적항암제가 출시되었다. 표적항암제는 정상세포를 공격하는 비율을 현저하게 줄여 1세대 항암제의 단점을 어느정도 극복하는듯 보였다. 하지만, 2세대 항암제로 치료 가능한 암의 종류가 한정적이고 일정기간 이상 약을 사용할 경우 회피기전의 생성으로 내성이 생겨 치료 효율이 떨어지게 된다는 단점이 있었다.


     이번에 노벨위원회가 주목한 3세대 항암제인 면역항암제는 앞서 설명한 1,2 세대 항암제의 단점을 극복하였다는 평가를 받고 있다. 면역항암제는 그 이름처럼 암세포에 약물이 직접 작용하는 것이 아니라 인간의 면역체계를 강화하여 암세포를 구별 지어 공격한다. 또 항체시스템을 이용하기 때문에 상대적으로 부작용도 매우 적다고 한다.


그렇다면 면역항암제를 통해서는 어떠한 암 질환을 치료할 수 있을까?





 

면역항암제의 임상적 적용

 

     현재 임상에서 적용중인 면역항암제는 미국 머크사에서 개발한 키트루다 BMS사에서 개발한 옵디보가 대표격이다. 면역항암제는 어떤 회피기전을 저해하는가에 따라 종류가 구분되는데 키트루다옵디보 PD-1 기전을 저해한다.


     PD-1 기전을 저해한다는 것은 어떤 의미일까? 우리 몸에서 T 세포는 정상세포와 암세포를 구별하고 암세포를 사멸 시키는 역할을 한다. 그러나 일부 암세포는 세포 표면에 특정 단백질을 발현시켜 우리 몸의 면역 작용을 회피하고 비정상적인 세포분열을 통해 증식하여 문제를 일으킨다. 세포 독성 T 세포 표면에는 PD-1 수용체가 발현된다. PD-1 수용체는 암세포 사멸에 중추적인 역할을 하는데 만일 PD-1 단백질에 PD-L1 단백질이 결합하게 되면 PD-1이 정상적인 기능을 못하게 되어 암세포를 사멸할 수 없게 되는 것이다. 40~50%의 악성 흑색종양세포 표면에는 PD-L1이 발현된다. 여기서 PD-1 기전 억제 면역항암제는 악성 흑색종양세포와 같이 PD-L1 단백질을 발현 하는 암세포의 PD-L1PD-1에 결합하는 것을 저해하여 암세포가 우리 몸에서 정상세포로 인식되는 것을 방지하는 역할을 한다.


     키트루다와 옵디보는 흑색종 2차 치료제로 2015년 첫 식약처 승인을 받았으며 그 이후로 점차 적응증을 확대해 나가고 있다. 올해 2월 식품의약품 안전처는 두경부암, 전형적 호지킨림프종·요로상피암 치료를 키트루다의 적응증에 추가 승인하였다. 이번 승인을 통해 키트루다의 적응증은 총 5개 암종에서 8개 단독 및 병용 요법 치료제로 사용 가능해졌다. 또한 옵디보는 작년 흑색종 1차 치료제로 승인 받음으로써 현재까지 총 7개의 적응증에 승인 받은 상태이다.


 

면역항암제의 시장성과 전망

 

     세계 보건기구 WHO에서는 전세계의 암환자수가 지속적으로 증가하여 2035년에는 약 2500만명에 다다를 것으로 예상하고 있다. 또한 항암제는 다른 의약품 시장에 비해 확연하게 큰 시장규모를 보유하고 있고, 6.4%라는 높은 연평균성장률(CAGR)이 예측 되기 때문에 주목하기에 충분한 시장성과 전망을 보이고 있다.

또한 기타 1,2차 항암제와 비교하였을 때도 면역항암제의 성장률은 단연 돋보인다. 조사에 따르면 현 성장세를 그대로 유지하였을 때 면역항암제의 시장 규모는 2022년에는 2015년과 비교하여 4.49배 성장한 758억 달러가 될 것으로 추정된다. 이는 2.28배에 해당하는 1,2차 항암제의 성장율과 비교하였을 때 거의 2배에 다다르는 수치로 면역항암제 시장의 성장 가능성을 잘 보여주고 있다.


     이에 따라 항암제와 관련된 투자의 규모도 가파르게 증가하고 있다. 2006년과 2016, 10년 사이에 항암제 관련 글로벌 투자 규모는 약 2.5배 증가한 855억 달러를 기록했다. 객관적 비교를 위해 질환별 투자 규모 수치와 비교하였을 때, 2위를 기록한 당뇨'와 비교해도 약 1.7배 이상의 투자 규모를 확보하고 있음을 확인 할 수 있다.


     면역 항암제는 지속적인 투자와 임상적 적응증 확대로 많은 암 환자들의 희망이 되고 있지만 고가의 약값이 문제가 되고 있다. 키트루다와 옵디보를 비롯한 많은 면역항암제를 이용한 항암치료는 연간 치료비가 1억원이 넘는다. 환자 부담금이 상당히 높기 때문에 면역항암제의 적응증과 보험 급여적용 확대 목소리가 커지고 있지만, 정부는 한정된 재정으로 인해 보험급여 적용 확대에 부담을 느낄 수 밖에 없다. 다만 20179폐암환자에 한하여 면역항암제 보험급여 적용이 시작되면서 국내 암 사망률 1위인 폐암 환자의 경제적 부담을 덜어주었다.






국내 면역항암제 개발 현황

 

     국내 제약회사들 또한 기술 이전 및 자체 개발을 통해 3세대 면역항암제 개발에 힘쓰고 있다. 식품의약품안전처에 따르면 국내 면역항암제 임상시험 승인 건수는 2016년과 비교하였을 때 30.9% 증가한 89건을 기록했다고 한다. 국내 제약회사들 중 일부는 자체적으로 면역항암제를 개발 중이지만 국내 제약회사 대다수의 주 투자 분야는 바이오시밀러 개발이다. 하지만 현 면역항암제가 모든 환자에게서 효과를 보이는 것은 아닌 만큼 3세대 항암제를 한층 더 높은 수준으로 끌어 올리는 약이 국내에서 개발되었으면 한다.







Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018

What is cancer-immunotherapy?


 

     In October 2018 Professor Tasuku Honjo of Kyoto University and James P. Allison, Professor of Immunology at the University of Texas, USA, were selected as the Nobel Prize winner for Physiology. The Nobel assembly decided two professors as the winner of Nobel Prize in Physiology or Medicine, for recognizing the immune cells' immune checkpoints for attacking cancer cells and applying the principles to new cancer therapies. With the award, more attention will be paid to cancer-immunotherapy drugs which are called 'third generation anti-cancer drugs'. Let's look at what kind of marketability can be expected and what difference is there between cancer-immunotherapy and the existing anticancer drugs.

 

 

1st, 2nd, 3rd Generation Anticancer agents

 

     The first-generation anticancer agents found in the early days of the discovery of anticancer drugs is called a 'chemotherapy'. It has a disadvantage that the target is unclear. It kills cancer cells using strong cytotoxic substances but cytotoxin is too toxic that it even kills normal cells. Main character loosing hair when receiving chemotherapy treatment in the TV shows is suffering from the side effect of this chemotherapeutic drug.


     Anti-cancer drugs launched to reduce these side effects are 'The second-generation anticancer drugs,' which is also known as ‘targeted cancer drug.’ Although it seems that the rate of attacking normal cells is remarkably reduced to overcome the disadvantages of the first-generation anticancer drugs, the second-generation anticancer drugs are limited in the types of treatable cancers. When the drugs are used over a certain period, the cancer cells develop immune evasive system and the efficiency becomes low.


     The third anti-cancer drug, the "anti-cancer drug," which the Nobel committee paid attention to, is evaluated to overcome the disadvantages of the first and second-generation anti-cancer drugs. Instead of acting directly on the cancer cells, the drug strengthens the human immune system to differentiate and attack cancer cells. The use of the antibody system also has relatively few side effects.


If so, what cancer diseases can be treated through immunotherapy?






 

Cancer Immunotherapy – MoA and Indications

 

     The 2 main cancer immunotherapeutic drugs currently being applied in clinical practice are "Keytruda" developed by Merck, USA and "Opdivo" developed by BMS. Immune anticancer drugs are classified according to what kind of evasive mechanism is inhibited. "Keytruda" and "Opdivo" both inhibit the PD-1 mechanism.


     What does it mean to inhibit the PD-1 mechanism? In our body, T cells differentiate normal cells from cancer cells and kill cancer cells. However, some cancer cells express a specific protein on the surface of the cell, thereby preventing the immune function of the body and causing problems by abnormal cell division. Cytotoxic T cell express PD-1 receptor on its surface. PD-1 receptor has a crucial role in killing the cancer cells but when PD-L1 protein binds to PD-1 protein, PD-1 does not function normally and cannot kill cancer cells. PD-L1 is expressed on the surface of 40 ~ 50% of malignant melanoma tumor cells. Here, PD-1 inhibition immunosuppressive chemotherapy inhibits PD-1 binding to PD-L1 expressed in cancer such as malignant melanoma cells, thereby preventing cancer cells from being recognized as normal cells in our body.


     Keytruda and Opdivo firstly gained approval from KFDA(Korea Food & Drug Administration) as the second-line treatment for melanoma in 2015 and have since expanded their indications. In February of this year, the KFDA approved the treatment of head and neck cancer, typical Hodgkin's lymphoma, and urothelial carcinoma, as new indications for Keytruda. With this approval, the indications for Keytruda have become available in eight single and combination therapies in a total of five carcinomas. In addition, Opdivo has been approved as a first-line treatment for melanoma last year and has been approved for a total of seven indications to the date.

 

 

Cancer Immunotherapy – Market Prospects

 

     The World Health Organization (WHO) estimates that the number of cancer patients worldwide will continue to rise and reach around 25 million by 2035. In addition, anticancer drugs have a significantly larger market size than other pharmaceuticals and are forecast to show CAGR of 6.4% indicating enough market potential to pay attention.


     Also, when compared with other anticancer drugs, the rate of growth of immunotherapeutic drugs is noteworthy. According to the research, if the current growth rate is maintained, the market size of the anticancer drug is expected to reach $ 75.8 billion by 2049, 4.49 times more than in 2015. This is almost twice the growth rate of the first and second cancer drugs, which is equivalent to 2.28 times, which shows the growth potential of the immunotherapeutic drug market.


     As a result, the size of investment related to anticancer drugs is increasing rapidly. Between 2006 and 2016, global investment in anticancer drugs increased about 2.5 times to $ 85.5 billion in about 10 years. Compared to the amount of investments classified by disease size for objective comparison, it can be confirmed that the investment amount is more than 1.7 times that of 'diabetes', which is the second highest.


     Cancer immunotherapy is a hope for many cancer patients due to continuous investment and expansion of clinical indications, but expensive drug prices are still a problem. Many immunotherapeutic drugs, including Keytruda and Opdivo, cost more than $ 100 million a year for treatment. Although the voice of the expansion of the application of patient insurance benefits is expanding due to the expansion of indication for immunotherapy, the government cannot just expand the application of insurance premium due to limited financial resources. However, as of September 2017, the patients with 'lung cancer' treated with the immunotherapy started to receive insurance benefits, relieving the economic burden of lung cancer patients, the first cancer death rate in Korea.






Cancer Immunotherapy Development in Korea

 

     Pharmaceutical companies in Korea are also working on the development of third generation cancer immunotherapy drugs through technology transfer and in-house development. According to the KFDA, the number of clinical trials for cancer immunotherapy drugs has increased by 30.9% to 89 cases compared to 2016. Some pharmaceutical companies are developing their own anti-cancer drugs, but most of the pharmaceutical companies in Korea are developing bio-similar. However, since the current immuno-chemotherapy drugs are not effective in all patients, so it would be great if drug that raises third-generation anticancer drugs to a higher level is developed in Korea.














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